Para ilmuwan di University of Utah melaporkan bahwa enzim radikal SAM yang dikenal sebagai PapB dapat menyatukan ujung-ujung peptida terapeutik tertentu untuk membentuk struktur yang stabil dan berbentuk cincin. Dalam eksperimen yang dijelaskan di ACS Bio & Med Chem Au, enzim tersebut melakukan makrosiklisasi pada peptida serupa GLP-1—termasuk versi yang mengandung asam amino nonstandar yang ditemukan dalam beberapa obat inkretin modern—sebuah pendekatan yang menurut para peneliti dapat membantu membuat obat GLP-1 seperti semaglutide (Ozempic dan Wegovy) lebih tahan terhadap penguraian.
Tim peneliti University of Utah yang dipimpin oleh profesor kimia Vahe Bandarian telah mengidentifikasi enzim bernama PapB yang dapat membentuk ulang obat peptida dengan menghubungkan ujung-ujungnya menjadi cincin yang padat—sebuah proses yang dikenal sebagai makrosiklisasi.
Dalam studi tersebut, para peneliti menjelaskan PapB sebagai enzim “radikal SAM” (S-adenosyl-L-methionine) yang membentuk ikatan tioeter sulfur-karbon untuk menutup rantai peptida menjadi sebuah cincin. Tim melaporkan bahwa pendekatan enzimatik ini dapat menciptakan cincin tanpa memerlukan urutan “pemimpin” (leader sequences) tambahan yang biasanya dibutuhkan oleh banyak enzim pengubah peptida untuk pengenalan target.
Eksperimen laboratorium menguji PapB pada tiga peptida serupa GLP-1 yang berbeda. Para peneliti menyatakan bahwa enzim tersebut mengubah setiap peptida linear menjadi bentuk cincin, dan reaksi tersebut tetap berhasil meskipun peptida menyertakan blok pembangun asam amino nonstandar yang digunakan dalam beberapa obat inkretin modern.
“Kami terkejut dengan betapa fleksibelnya enzim ini,” kata penulis utama Jake Pedigo. “Enzim ini tidak memerlukan urutan pemimpin yang biasa, dan tetap berfungsi bahkan ketika kami menukar asam amino yang tidak biasa.”
Para peneliti University of Utah berpendapat bahwa meningkatkan stabilitas peptida sangat penting karena banyak obat berbasis peptida dapat diuraikan dengan cepat di dalam tubuh oleh protease. Mereka mengatakan modifikasi pembentuk cincin ini dapat membantu melindungi peptida dari degradasi semacam itu—suatu atribut yang mereka anggap berpotensi relevan bagi obat-obatan GLP-1 seperti semaglutide, bahan aktif dalam Ozempic dan Wegovy, yang digunakan untuk mengobati diabetes dan obesitas.
Karya ini diterbitkan dalam jurnal ACS Bio & Med Chem Au.
