Forskare vid University of Utah rapporterar att ett radikalt SAM-enzym vid namn PapB kan sammanfoga ändarna på vissa terapeutiska peptider för att bilda stabila, ringformade strukturer. I experiment som beskrivs i ACS Bio & Med Chem Au, utförde enzymet makrocyklisering av GLP-1-liknande peptider – inklusive versioner som innehåller icke-standardiserade aminosyror som finns i vissa moderna inkretinläkemedel. Forskarna menar att metoden skulle kunna bidra till att göra GLP-1-läkemedel såsom semaglutid (Ozempic och Wegovy) mer resistenta mot nedbrytning.
Ett forskarteam vid University of Utah, lett av kemiprofessorn Vahe Bandarian, har identifierat ett enzym kallat PapB som kan omforma peptidläkemedel genom att koppla samman deras ändar till kompakta ringar – en process som kallas makrocyklisering.
I studien beskriver forskarna PapB som ett ”radikalt SAM”-enzym (S-adenosyl-L-metionin) som bildar en svavel-kol-tioeterbindning för att sluta en peptidkedja till en ring. Teamet rapporterar att denna enzymatiska metod kan skapa ringen utan att kräva extra ”ledar”-sekvenser som många peptidmodifierande enzymer vanligtvis behöver för måligenkänning.
Laboratorieexperiment testade PapB på tre olika GLP-1-liknande peptider. Forskarna uppger att enzymet omvandlade varje linjär peptid till en ringformad variant, och att reaktionen fungerade även när peptiderna inkluderade de icke-standardiserade aminosyror som används i vissa moderna inkretinläkemedel.
”Vi blev förvånade över hur flexibelt enzymet visade sig vara”, säger huvudförfattaren Jake Pedigo. ”Det behövde inte den vanliga ledar-sekvensen, och det fungerade fortfarande även när vi bytte ut aminosyror mot ovanliga varianter.”
Forskarna vid University of Utah argumenterar för att förbättrad peptidstabilitet är betydelsefullt eftersom många peptidbaserade läkemedel snabbt kan brytas ned i kroppen av proteaser. De menar att den ringbildande modifieringen skulle kunna bidra till att skydda peptider från denna typ av nedbrytning – en egenskap de ser som potentiellt relevant för GLP-1-läkemedel såsom semaglutid, den aktiva substansen i Ozempic och Wegovy, vilka används för att behandla diabetes och fetma.
Arbetet publicerades i tidskriften ACS Bio & Med Chem Au.
