Des scientifiques de l'université de l'Utah rapportent qu'une enzyme radicale SAM, connue sous le nom de PapB, peut relier les extrémités de certains peptides thérapeutiques pour former des structures stables en forme d'anneau. Dans des expériences décrites dans la revue ACS Bio & Med Chem Au, l'enzyme a macrocyclisé des peptides analogues au GLP-1, y compris des versions contenant des acides aminés non standard présents dans certains médicaments incrétines modernes, une approche qui, selon les chercheurs, pourrait aider à rendre les médicaments GLP-1 tels que le sémaglutide (Ozempic et Wegovy) plus résistants à la dégradation.
Une équipe de recherche de l'université de l'Utah, dirigée par le professeur de chimie Vahe Bandarian, a identifié une enzyme appelée PapB capable de remodeler les médicaments peptidiques en reliant leurs extrémités pour former des anneaux compacts, un processus connu sous le nom de macrocyclisation.
Dans l'étude, les chercheurs décrivent PapB comme une enzyme « radicale SAM » (S-adénosyl-L-méthionine) qui forme une liaison thioéther soufre-carbone pour fermer une chaîne peptidique en anneau. L'équipe rapporte que cette approche enzymatique permet de créer cet anneau sans nécessiter de séquences « guides » supplémentaires dont beaucoup d'enzymes modifiant les peptides ont généralement besoin pour la reconnaissance de la cible.
Des expériences en laboratoire ont testé PapB sur trois peptides différents analogues au GLP-1. Les chercheurs indiquent que l'enzyme a converti chaque peptide linéaire en une forme cyclique, et que la réaction a fonctionné même lorsque les peptides incluaient des blocs d'acides aminés non standard utilisés dans certains médicaments incrétines modernes.
« Nous avons été surpris par la flexibilité de l'enzyme », a déclaré l'auteur principal Jake Pedigo. « Elle n'a pas eu besoin de la séquence guide habituelle, et elle a tout de même fonctionné lorsque nous avons intégré des acides aminés inhabituels. »
Les chercheurs de l'université de l'Utah soutiennent qu'améliorer la stabilité des peptides est important car de nombreux médicaments à base de peptides peuvent être rapidement décomposés dans l'organisme par des protéases. Ils estiment que la modification formant des anneaux pourrait aider à protéger les peptides de ce type de dégradation, une propriété qu'ils jugent potentiellement pertinente pour les médicaments GLP-1 tels que le sémaglutide, le principe actif de l'Ozempic et du Wegovy, qui sont utilisés pour traiter le diabète et l'obésité.
Les travaux ont été publiés dans la revue ACS Bio & Med Chem Au.
