Forskare har fångat detaljerade strukturella bilder av TRPM8 – ofta beskriven som kroppens ”kylsensor” – som visar hur kanalen reagerar på kyliga temperaturer och på mentol, föreningen bakom myntas kyla. Arbetet, som presenterades vid den 70:e Biophysical Society Annual Meeting i San Francisco, hjälper till att förklara den molekylära grunden för kalla sensationer och kan underlätta läkemedelsutveckling för tillstånd inklusive torra ögon och smärtsyndrom.
Den kylande stickningen från vinterluft – eller uppfriskningen från mynta – börjar med en proteinkanalkallad TRPM8, som sitter i membranen hos sensoriska neuroner som betjänar huden, munhålan och ögonen. När temperaturen sjunker till ett intervall på cirka 46°F till 82°F öppnas kanalen och låter joner röra sig in i cellen, vilket utlöser nervsignaler som hjärnan tolkar som kyla. nn”Tänk på TRPM8 som ett mikroskopiskt termometer inne i din kropp”, sade Hyuk-Joon Lee, postdoktoralforskare i Seok-Yong Lees laboratorium vid Duke University. ”Det är den primära sensorn som berättar för din hjärna när det är kallt. Vi har känt till detta länge, men vi visste inte hur det gick till. Nu kan vi se det.”nnMed hjälp av kryo-elektronmikroskopi fångade forskarna strukturella ögonblicksbilder av TRPM8 när den skiftar från stängt till öppet tillstånd. Bilderna tyder på att kyla och mentol aktiverar kanalen genom relaterade men olika vägar inne i proteinet: kyla driver främst strukturella förändringar i porregionen – den del som öppnas för att släppa igenom joner – medan mentol binder till ett separat område och inducerar formförändringar som sprider sig mot poren.nn”Mentol är som ett trick”, sade Lee. ”Det fäster vid en specifik del av kanalen och utlöser att den öppnas, precis som kall temperatur skulle göra. Så även om mentol inte faktiskt fryser något, får din kropp samma signal som om den rörde vid is.”nnTeamet rapporterade att en kombination av kyla och mentol förstärkte kanalens respons, och att denna kombination gjorde det möjligt för dem att fånga kanalen i öppet tillstånd – något som de sade inte hade uppnåtts med kyla ensam.nnUtöver att förklara vardagliga sensationer pekade forskarna på möjliga medicinska implikationer. De sade att TRPM8 har kopplats till tillstånd inklusive kronisk smärta, migrän, torra ögon och vissa cancerformer. Ett läkemedel som riktar sig mot denna väg är acoltremon, en FDA-godkänd ögondroppe för torra ögon; forskarna beskrev det som en mentolanalog som aktiverar kylvägen för att stimulera tårproduktion.nnArbetet identifierade också vad forskarna kallade en ”kylfläck”, en region i proteinet som de sade är viktig för temperaturdetektering och för att hålla kanalen responsiv under långvarig exponering för kyla.nn”Tidigare var det oklart hur kyla aktiverar denna kanal på strukturell nivå”, sade Lee. ”Nu kan vi se att kyla utlöser specifika strukturella förändringar i porregionen. Detta ger oss en grund för att utveckla nya behandlingar som riktar sig mot denna väg.”nnResultaten presenterades vid den 70:e Biophysical Society Annual Meeting i San Francisco.
