Pesquisadores da Universidade de Warwick relatam ter identificado como as bactérias conseguem produzir de forma confiável múltiplas versões de certos compostos inibidores de histona desacetilase (HDAC), uma descoberta que, segundo eles, pode ajudar cientistas a desenvolver novos candidatos a fármacos inspirados nesses produtos naturais.
Uma equipe da Universidade de Warwick descreveu como as bactérias podem gerar múltiplas variantes de uma família de inibidores de HDAC "depsipeptídeos" cíclicos — um grupo que inclui a romidepsina (Istodax), um medicamento aprovado pela FDA usado para tratar linfomas de células T.
No estudo, os pesquisadores relatam que pequenas regiões moleculares que chamam de "domínios de ancoragem" (docking domains) atuam como conectores entre diferentes sistemas enzimáticos envolvidos na montagem desses compostos. A equipe afirma que esse sistema conector ajuda a explicar como as bactérias conseguem criar uma série de moléculas relacionadas, mantendo a precisão necessária para que a linha de montagem funcione.
O primeiro autor, Dr. Munro Passmore, disse que o trabalho "finalmente decifra esse código", referindo-se à longa incerteza sobre como os componentes enzimáticos se coordenam. O coautor, Prof. Greg Challis, afirmou que as descobertas fornecem um "modelo" para projetar vias sintéticas que poderiam gerar novos candidatos com propriedades mais adequadas para uso clínico, incluindo seletividade aprimorada e menos efeitos colaterais.
De acordo com o comunicado da Universidade de Warwick, o trabalho se concentra em inibidores de HDAC depsipeptídeos e relata a identificação do grupo de genes biossintéticos para o FR-901375 em Pseudomonas chlororaphis subsp. piscium. Os pesquisadores disseram ter usado uma combinação de abordagens computacionais e laboratoriais — incluindo buscas em bancos de dados de bioinformática e experimentos de deleção genética — para validar elementos-chave da via.
A pesquisa foi publicada na Nature Communications sob o título “Molecular basis for depsipeptide HDAC inhibitor combinatorial biosynthesis.”
