Des chercheurs de l'Université de Warwick rapportent avoir identifié comment des bactéries peuvent produire de manière fiable de multiples versions de certains composés inhibiteurs de l'histone désacétylase (HDAC), une découverte qui, selon eux, pourrait aider les scientifiques à concevoir de nouveaux candidats médicaments inspirés par ces produits naturels.
Une équipe de l'Université de Warwick a décrit comment des bactéries peuvent générer de multiples variantes d'une famille d'inhibiteurs cycliques de l'HDAC appelés « depsipeptides »—un groupe qui inclut la romidepsine (Istodax), un médicament approuvé par la FDA utilisé pour traiter les lymphomes à cellules T.
Dans l'étude, les chercheurs rapportent que de petites régions moléculaires qu'ils appellent « domaines d'ancrage » agissent comme des connecteurs entre différents systèmes enzymatiques impliqués dans l'assemblage de ces composés. L'équipe affirme que ce système de connexion aide à expliquer comment les bactéries peuvent créer une gamme de molécules apparentées tout en maintenant la précision nécessaire au bon fonctionnement de la chaîne d'assemblage.
Le premier auteur, le Dr Munro Passmore, a déclaré que ces travaux « finissent par décoder » ce mécanisme, faisant référence à l'incertitude persistante sur la manière dont les composants enzymatiques se coordonnent. Le co-auteur, le Pr Greg Challis, a indiqué que les résultats fournissent un « modèle » pour concevoir des voies de synthèse capables de générer de nouveaux candidats présentant des propriétés plus adaptées à un usage clinique, notamment une sélectivité accrue et moins d'effets secondaires.
Selon le communiqué de l'Université de Warwick, les travaux se concentrent sur les inhibiteurs de l'HDAC de type depsipeptide et rapportent l'identification du groupe de gènes biosynthétiques du FR-901375 chez Pseudomonas chlororaphis subsp. piscium. Les chercheurs ont précisé avoir utilisé une combinaison d'approches informatiques et expérimentales—notamment des recherches dans des bases de données bioinformatiques et des expériences de délétion génique—pour valider les éléments clés de la voie.
La recherche a été publiée dans Nature Communications sous le titre « Molecular basis for depsipeptide HDAC inhibitor combinatorial biosynthesis ».
