Forskare vid University of Warwick rapporterar att de har identifierat hur bakterier på ett tillförlitligt sätt kan producera flera versioner av vissa histondeacetylas-hämmare (HDAC), en upptäckt som de menar kan hjälpa forskare att utveckla nya läkemedelskandidater inspirerade av dessa naturliga produkter.
Ett team vid University of Warwick har beskrivit hur bakterier kan generera flera varianter av en familj av cykliska ”depsipeptid”-HDAC-hämmare—en grupp som inkluderar romidepsin (Istodax), ett FDA-godkänt läkemedel som används för att behandla T-cellslymfom.
I studien rapporterar forskarna att små molekylära regioner som de kallar ”dockningsdomäner” fungerar som kopplingar mellan olika enzymsystem involverade i sammansättningen av dessa föreningar. Teamet menar att detta kopplingssystem hjälper till att förklara hur bakterier kan skapa en rad närbesläktade molekyler samtidigt som de bibehåller den precision som krävs för att monteringslinjen ska fungera.
Försteförfattaren Dr. Munro Passmore säger att arbetet ”äntligen knäcker koden”, med hänvisning till den långvariga osäkerheten kring hur enzymkomponenterna koordineras. Medförfattaren professor Greg Challis säger att resultaten ger en ”ritning” för att designa syntetiska vägar som skulle kunna generera nya kandidater med egenskaper som är mer lämpade för klinisk användning, inklusive förbättrad selektivitet och färre biverkningar.
Enligt ett pressmeddelande från University of Warwick fokuserar arbetet på depsipeptid-HDAC-hämmare och rapporterar identifieringen av det biosyntetiska genklustret för FR-901375 i Pseudomonas chlororaphis subsp. piscium. Forskarna uppger att de använde en kombination av beräkningsbaserade och laboratoriebaserade metoder—inklusive bioinformatiska databassökningar och gendeletionsexperiment—för att validera nyckelelement i processen.
Forskningen publicerades i Nature Communications under titeln ”Molecular basis for depsipeptide HDAC inhibitor combinatorial biosynthesis.”
