Investigadores de la Universidad de Warwick informan que han identificado cómo las bacterias pueden producir de manera fiable múltiples versiones de ciertos compuestos inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC), un hallazgo que, según afirman, podría ayudar a los científicos a diseñar nuevos fármacos candidatos inspirados en estos productos naturales.
Un equipo de la Universidad de Warwick ha descrito cómo las bacterias pueden generar múltiples variantes de una familia de inhibidores de la HDAC de tipo “depsipéptido” cíclico, un grupo que incluye la romidepsina (Istodax), un fármaco aprobado por la FDA que se utiliza para tratar linfomas de células T.
En el estudio, los investigadores informan que pequeñas regiones moleculares que denominan “dominios de acoplamiento” actúan como conectores entre los diferentes sistemas enzimáticos involucrados en el ensamblaje de estos compuestos. El equipo señala que este sistema de conexión ayuda a explicar cómo las bacterias pueden crear una gama de moléculas relacionadas mientras mantienen la precisión necesaria para que la línea de ensamblaje funcione.
El primer autor, el Dr. Munro Passmore, afirmó que el trabajo “finalmente descifra ese código”, refiriéndose a la incertidumbre prolongada sobre cómo se coordinan los componentes enzimáticos. El coautor, el Prof. Greg Challis, señaló que los hallazgos proporcionan un “plano” para diseñar rutas sintéticas que podrían generar nuevos candidatos con propiedades más adecuadas para el uso clínico, incluyendo una mayor selectividad y menos efectos secundarios.
Según el comunicado de la Universidad de Warwick, el trabajo se centra en los inhibidores de la HDAC de tipo depsipéptido e informa de la identificación del grupo de genes biosintéticos de la FR-901375 en Pseudomonas chlororaphis subsp. piscium. Los investigadores indicaron que utilizaron una combinación de enfoques computacionales y de laboratorio, incluyendo búsquedas en bases de datos bioinformáticas y experimentos de deleción genética, para validar los elementos clave de la ruta.
La investigación fue publicada en Nature Communications bajo el título “Molecular basis for depsipeptide HDAC inhibitor combinatorial biosynthesis”.
