Para peneliti menyatakan bahwa varian genetik dalam gen PAM dapat membantu menjelaskan mengapa sebagian orang dengan diabetes tipe 2 mendapatkan manfaat gula darah yang lebih rendah dari obat agonis reseptor GLP-1 seperti Ozempic, sebuah fenomena yang mereka gambarkan sebagai "resistensi GLP-1".
Sebuah studi yang dilaporkan oleh Stanford Medicine dan diterbitkan dalam Genome Medicine menyebutkan bahwa beberapa orang memiliki varian genetik yang tampaknya membuat tubuh mereka kurang responsif terhadap hormon GLP-1 (glucagon-like peptide-1), meskipun kadar GLP-1 dalam sirkulasi mereka lebih tinggi. Penelitian ini berfokus pada dua varian PAM (peptidyl-glycine alpha-amidating monooxygenase), termasuk p.S539W dan p.D563G, yang mengurangi aktivitas enzim yang terlibat dalam aktivasi berbagai hormon, termasuk GLP-1. Dalam eksperimen manusia yang dijelaskan oleh para peneliti, partisipan dengan varian p.S539W menunjukkan peningkatan kadar GLP-1 setelah meminum larutan glukosa, namun tidak menunjukkan bukti peningkatan aktivitas biologis GLP-1, yang konsisten dengan apa yang disebut tim peneliti sebagai resistensi GLP-1. Untuk menguji apakah resistensi ini berpengaruh terhadap hasil pengobatan, para peneliti menganalisis data dari tiga uji klinis yang melibatkan 1.119 partisipan penderita diabetes yang mengonsumsi agonis reseptor GLP-1. Setelah enam bulan pengobatan, sekitar seperempat dari kelompok bukan pembawa gen mencapai target HbA1c yang direkomendasikan, dibandingkan dengan 11,5% partisipan dengan varian p.S539W dan 18,5% partisipan dengan varian p.D563G. Tim juga melaporkan temuan pendukung pada tikus yang kekurangan gen PAM, termasuk kadar GLP-1 yang lebih tinggi disertai dengan regulasi glukosa yang lebih lemah dan efek obat GLP-1 yang berkurang pada pengosongan lambung—efek yang sering dikaitkan dengan kontrol glukosa dan penurunan berat badan. Namun, para peneliti menyatakan bahwa mekanisme biologis yang mendasari resistensi GLP-1 belum dapat dipastikan. Penulis senior Anna Gloyn, seorang profesor di Stanford Medicine, mengatakan hasil ini dapat membantu mengarahkan perawatan diabetes menuju pilihan pengobatan yang lebih personal—terutama jika dokter dapat mengidentifikasi calon pasien yang tidak memberikan respons lebih awal. Para peneliti juga mengatakan bahwa varian PAM tampaknya tidak mengubah respons terhadap beberapa obat diabetes umum lainnya, termasuk metformin, sulfonilurea, dan obat penghambat DPP-4. Mereka menambahkan bahwa dua uji coba terpisah yang didanai perusahaan dan tidak disertakan dalam meta-analisis tersebut menghasilkan temuan berbeda, dengan respons yang serupa antara pembawa dan bukan pembawa gen, kemungkinan karena studi tersebut menggunakan agonis reseptor GLP-1 yang bekerja lebih lama.
