研究チームによると、PAM遺伝子の遺伝的変異が、2型糖尿病患者の一部において「GLP-1抵抗性」と呼ばれる現象が生じ、オゼンピックなどのGLP-1受容体作動薬による血糖降下効果が十分に得られない原因となっている可能性があるという。
スタンフォード・メディスンが報告し、学術誌『Genome Medicine』に掲載された研究によると、一部の人々は遺伝的変異を持っており、それによって血液中のGLP-1濃度が高いにもかかわらず、体内のGLP-1（グルカゴン様ペプチド-1）ホルモンに対する反応性が低下していることが示唆されました。この研究は、p.S539Wおよびp.D563Gという2つのPAM（ペプチジルグリシンα-アミド化モノオキシゲナーゼ）変異に焦点を当てており、これらはGLP-1を含む複数のホルモンの活性化に関与する酵素の働きを低下させます。研究チームが実施した臨床実験において、p.S539W変異を持つ参加者は、ブドウ糖液摂取後にGLP-1レベルが上昇したものの、GLP-1の生物学的な活性の増大は確認されませんでした。これは「GLP-1抵抗性」と呼ばれる現象と一致します。この抵抗性が治療成果にどのような影響を与えるかを検証するため、研究チームはGLP-1受容体作動薬を服用した糖尿病患者1,119名を対象とした3つの臨床試験のデータを分析しました。6ヶ月間の治療後、変異を持たない参加者の約4分の1が推奨されるHbA1c目標値を達成したのに対し、p.S539W変異を持つ参加者では11.5%、p.D563G変異を持つ参加者では18.5%にとどまりました。また研究チームは、PAM遺伝子を欠損させたマウスを用いた実験でも同様の結果を得ており、GLP-1レベルは高いものの血糖調節能が弱く、GLP-1薬による胃排出抑制効果（血糖コントロールと減量の両方に関連する効果）も減弱していることが報告されました。ただし、GLP-1抵抗性の根底にある生物学的メカニズムは完全には解明されていません。スタンフォード・メディスンの教授であり、本研究の上席著者であるアンナ・グロイン氏は、この結果は糖尿病治療をより個別化された選択へと導く可能性があるとし、特に治療薬に反応しにくい患者を早期に特定できることが重要であると述べています。また研究チームは、PAM変異はメトホルミン、スルホニル尿素薬、DPP-4阻害薬など、他の一般的な糖尿病治療薬への反応には影響を与えていないようだと報告しました。さらに、今回のメタ解析には含まれていない企業主導の2つの臨床試験では異なる結果が出ており、変異保持者と非保持者で同様の反応が見られたことも指摘されています。これは、これらの試験では作用時間の長いGLP-1受容体作動薬が使用されていたためである可能性があります。
