Forskare menar att genetiska varianter i PAM-genen kan bidra till att förklara varför vissa personer med typ 2-diabetes får sämre effekt på blodsockret av GLP-1-receptoragonister som Ozempic, ett fenomen de beskriver som "GLP-1-resistens".
En studie som rapporterats av Stanford Medicine och publicerats i Genome Medicine visar att vissa individer bär på genetiska varianter som verkar göra kroppen mindre mottaglig för hormonet GLP-1 (glukagonliknande peptid-1), trots att deras cirkulerande nivåer av GLP-1 är högre. Forskningen fokuserade på två PAM-varianter (peptidyl-glycin-alfa-amiderande monooxygenas), inklusive p.S539W och p.D563G, vilka minskar aktiviteten hos ett enzym som är involverat i att aktivera flera hormoner, däribland GLP-1. I ett mänskligt experiment som beskrivs av forskarna uppvisade deltagare med varianten p.S539W ökade GLP-1-nivåer efter en glukosdryck, men visade inga tecken på ökad biologisk GLP-1-aktivitet, vilket stämmer överens med vad teamet kallar GLP-1-resistens. För att testa om denna resistens påverkade behandlingsresultaten analyserade forskarna data från tre kliniska prövningar med 1 119 deltagare med diabetes som använde GLP-1-receptoragonister. Efter sex månaders behandling nådde ungefär en fjärdedel av de som inte bar på varianten det rekommenderade HbA1c-målet, jämfört med 11,5 % av deltagarna med varianten p.S539W och 18,5 % av deltagarna med varianten p.D563G. Teamet rapporterade även stödjande resultat hos möss som saknade PAM-genen, bland annat högre GLP-1-nivåer i kombination med svagare glukosreglering och en minskad effekt av GLP-1-läkemedel på magsäckstömningen – en effekt som ofta kopplas till både glukoskontroll och viktminskning. Forskarna påpekar dock att den bakomliggande biologiska mekanismen för GLP-1-resistens ännu inte har fastställts. Huvudförfattaren Anna Gloyn, professor vid Stanford Medicine, säger att resultaten kan bidra till att styra diabetesvården mot mer personliga behandlingsval – särskilt om läkare kan identifiera sannolika icke-svarare tidigare. Forskarna uppgav även att PAM-varianterna inte verkade förändra responsen på flera andra vanliga diabetesläkemedel, inklusive metformin, sulfonylureider och DPP-4-hämmare. De tillade att två separata, företagsfinansierade prövningar som inte ingick i metaanalysen gav andra resultat, med liknande respons hos både bärare och icke-bärare, vilket potentiellt kan bero på att dessa studier använde mer långverkande GLP-1-receptoragonister.
