Investigadores afirman que ciertas variantes genéticas en el gen PAM podrían explicar por qué algunas personas con diabetes tipo 2 obtienen un menor beneficio en sus niveles de azúcar en sangre al usar agonistas del receptor de GLP-1, como Ozempic, un fenómeno que describen como "resistencia al GLP-1".
Un estudio presentado por Stanford Medicine y publicado en la revista Genome Medicine indica que algunas personas portan variantes genéticas que parecen hacer que sus cuerpos sean menos receptivos a la hormona GLP-1 (péptido similar al glucagón tipo 1), a pesar de tener niveles más elevados de esta hormona en circulación. La investigación se centró en dos variantes del gen PAM (peptidil-glicina alfa-amidante monooxigenasa), incluidas la p.S539W y la p.D563G, las cuales reducen la actividad de una enzima que participa en la activación de múltiples hormonas, entre ellas el GLP-1. En un experimento con humanos descrito por los investigadores, los participantes con la variante p.S539W mostraron niveles elevados de GLP-1 tras ingerir una bebida con glucosa, pero no presentaron pruebas de una mayor actividad biológica de esta hormona, lo cual es coherente con lo que el equipo denomina resistencia al GLP-1. Para comprobar si esta resistencia se trasladaba a los resultados del tratamiento, los investigadores analizaron datos de tres ensayos clínicos con 1.119 participantes diabéticos que tomaban agonistas del receptor de GLP-1. Tras seis meses de tratamiento, cerca de una cuarta parte de los no portadores alcanzaron el objetivo de HbA1c recomendado, en comparación con el 11,5% de los participantes con la variante p.S539W y el 18,5% de los participantes con la variante p.D563G. El equipo también comunicó hallazgos de respaldo en ratones a los que les faltaba el gen PAM, observando niveles más altos de GLP-1 junto con una regulación de la glucosa más débil y un efecto atenuado de los fármacos GLP-1 sobre el vaciado gástrico, un efecto frecuentemente relacionado tanto con el control glucémico como con la pérdida de peso. Sin embargo, los investigadores señalaron que el mecanismo biológico subyacente a la resistencia al GLP-1 aún no ha sido determinado con precisión. La autora principal, Anna Gloyn, profesora en Stanford Medicine, afirmó que los resultados podrían ayudar a orientar el tratamiento de la diabetes hacia opciones más personalizadas, especialmente si los médicos pueden identificar antes a los posibles pacientes que no responderán al tratamiento. Los investigadores también señalaron que las variantes del gen PAM no parecen alterar las respuestas a otros fármacos comunes para la diabetes, como la metformina, las sulfonilureas y los inhibidores de la DPP-4. Añadieron que otros dos ensayos independientes, financiados por empresas y no incluidos en el metaanálisis, arrojaron resultados distintos, mostrando respuestas similares tanto en portadores como en no portadores, posiblemente porque en dichos estudios se utilizaron agonistas del receptor de GLP-1 de acción más prolongada.
