Des chercheurs affirment que des variants génétiques du gène PAM pourraient expliquer pourquoi certaines personnes atteintes de diabète de type 2 bénéficient moins de la régulation glycémique offerte par les agonistes des récepteurs du GLP-1, tels qu'Ozempic, un phénomène qu'ils décrivent comme une « résistance au GLP-1 ».
Une étude rapportée par Stanford Medicine et publiée dans Genome Medicine indique que certaines personnes sont porteuses de variants génétiques qui semblent rendre leur organisme moins sensible à l'hormone GLP-1 (glucagon-like peptide-1), bien que leurs niveaux circulants de GLP-1 soient plus élevés. Les recherches se sont concentrées sur deux variants de PAM (peptidyl-glycine alpha-amidating monooxygenase), notamment p.S539W et p.D563G, qui réduisent l'activité d'une enzyme impliquée dans l'activation de multiples hormones, dont le GLP-1. Dans une expérience humaine décrite par les chercheurs, les participants porteurs du variant p.S539W ont présenté des niveaux accrus de GLP-1 après l'ingestion d'une boisson glucosée, sans pour autant montrer une activité biologique du GLP-1 plus importante, ce qui concorde avec ce que l'équipe appelle la résistance au GLP-1. Pour tester si cette résistance se traduisait par des résultats thérapeutiques, les chercheurs ont analysé les données de trois essais cliniques portant sur 1 119 participants diabétiques traités par des agonistes des récepteurs du GLP-1. Après six mois de traitement, environ un quart des non-porteurs ont atteint l'objectif recommandé d'HbA1c, contre 11,5 % des participants porteurs du variant p.S539W et 18,5 % des participants porteurs du variant p.D563G. L'équipe a également fait état de résultats concordants chez des souris dépourvues du gène PAM, incluant des niveaux de GLP-1 plus élevés associés à une régulation glycémique plus faible et à un effet diminué des médicaments GLP-1 sur la vidange gastrique, un effet souvent lié à la fois au contrôle de la glycémie et à la perte de poids. Cependant, les chercheurs précisent que le mécanisme biologique sous-jacent à la résistance au GLP-1 n'a pas encore été identifié. L'auteure principale, Anna Gloyn, professeure à Stanford Medicine, a déclaré que ces résultats pourraient contribuer à orienter les soins du diabète vers des choix de traitement plus personnalisés, en particulier si les cliniciens parviennent à identifier les probables non-répondeurs plus tôt. Les chercheurs ont également indiqué que les variants PAM ne semblaient pas modifier les réponses à plusieurs autres médicaments courants contre le diabète, notamment la metformine, les sulfonylurées et les inhibiteurs de la DPP-4. Ils ont ajouté que deux essais distincts, financés par des entreprises et non inclus dans la méta-analyse, ont produit des résultats différents, avec des réponses similaires chez les porteurs et les non-porteurs, potentiellement parce que ces études utilisaient des agonistes des récepteurs du GLP-1 à action plus longue.
