Pesquisadores afirmam que variantes genéticas no gene PAM podem ajudar a explicar por que algumas pessoas com diabetes tipo 2 obtêm menos benefícios no controle da glicemia com medicamentos agonistas do receptor de GLP-1, como o Ozempic, um fenômeno que descrevem como “resistência ao GLP-1”.
Um estudo reportado pela Stanford Medicine e publicado na Genome Medicine afirma que algumas pessoas possuem variantes genéticas que parecem tornar seus corpos menos responsivos ao hormônio GLP-1 (peptídeo semelhante ao glucagon-1), embora seus níveis circulantes de GLP-1 sejam mais elevados. A pesquisa focou em duas variantes do PAM (peptidil-glicina alfa-amidante monooxigenase), incluindo p.S539W e p.D563G, que reduzem a atividade de uma enzima envolvida na ativação de vários hormônios, incluindo o GLP-1. Em um experimento humano descrito pelos pesquisadores, os participantes com a variante p.S539W apresentaram níveis elevados de GLP-1 após a ingestão de uma bebida glicosada, mas não demonstraram evidências de maior atividade biológica do GLP-1, o que é consistente com o que a equipe chama de resistência ao GLP-1. Para testar se essa resistência se traduzia em resultados de tratamento, os pesquisadores analisaram dados de três ensaios clínicos envolvendo 1.119 participantes com diabetes que utilizavam agonistas do receptor de GLP-1. Após seis meses de tratamento, cerca de um quarto dos não portadores atingiu a meta recomendada de HbA1c, em comparação com 11,5% dos participantes com a variante p.S539W e 18,5% dos participantes com a variante p.D563G. A equipe também relatou descobertas de apoio em camundongos que não possuem o gene PAM, incluindo níveis mais altos de GLP-1 associados a uma regulação da glicose mais fraca e a um efeito diminuído dos medicamentos GLP-1 no esvaziamento gástrico — um efeito frequentemente ligado tanto ao controle da glicose quanto à perda de peso. No entanto, os pesquisadores afirmaram que o mecanismo biológico subjacente à resistência ao GLP-1 ainda não foi determinado. A autora sênior Anna Gloyn, professora na Stanford Medicine, disse que os resultados poderiam ajudar a direcionar o tratamento do diabetes para escolhas terapêuticas mais personalizadas, especialmente se os médicos conseguirem identificar precocemente prováveis não respondedores. Os pesquisadores também mencionaram que as variantes do PAM não pareceram alterar as respostas a vários outros medicamentos comuns para diabetes, incluindo metformina, sulfonilureias e inibidores da DPP-4. Eles acrescentaram que dois ensaios distintos, financiados por empresas e não incluídos na metanálise, produziram resultados diferentes, com respostas semelhantes em portadores e não portadores, possivelmente porque esses estudos utilizaram agonistas do receptor de GLP-1 de ação mais prolongada.
