Sebuah studi dari Buck Institute for Research on Aging melaporkan bahwa varian APOE2—yang sejak lama dikaitkan dengan risiko Alzheimer yang lebih rendah dan umur panjang yang luar biasa—membantu neuron manusia menahan kerusakan DNA dengan lebih baik serta menolak keadaan senesen dan disfungsional. Penelitian yang diterbitkan dalam jurnal Aging Cell ini menggunakan neuron yang direkayasa dari sel punca manusia dan model tikus untuk mengeksplorasi bagaimana bentuk gen APOE yang umum dapat memengaruhi respons stres seluler.
Penelitian yang diterbitkan dalam Aging Cell ini mengkaji bagaimana berbagai versi gen apolipoprotein E (APOE) membentuk respons neuron terhadap kerusakan. Penelitian populasi dan genetik sebelumnya telah mengaitkan APOE2 dengan penurunan risiko penyakit Alzheimer dan umur yang lebih panjang, sementara APOE4 dikenal luas sebagai faktor risiko genetik umum terkuat untuk penyakit Alzheimer onset lambat.
Dalam eksperimen berbasis sel, tim menggunakan sel punca pluripoten terinduksi (iPSC) manusia yang direkayasa agar berbeda pada lokus APOE namun tetap memiliki kecocokan genetik. Para peneliti menghasilkan berbagai tipe neuron, termasuk neuron penghambat (GABAergik) dan model terpisah dari neuron eksitatorik (glutamatergik) yang diinduksi, kemudian memberikan stresor yang memicu kerusakan DNA pada sel-sel tersebut. Di seluruh model ini, neuron yang membawa APOE2 menunjukkan tanda-tanda kerusakan DNA yang lebih rendah dan lebih jarang mengalami penuaan sel dibandingkan dengan neuron isogenik APOE3 atau APOE4.
Analisis sel tunggal yang dilaporkan dalam makalah tersebut juga menunjukkan bahwa neuron penghambat APOE2 diperkaya dengan jalur perbaikan DNA dan jalur pensinyalan terkait, sementara neuron APOE4 menunjukkan tanda ekspresi gen yang terkait dengan biologi penyakit Alzheimer.
Studi ini juga memperluas temuannya ke penelitian pada hewan. Pada tikus yang membawa varian APOE manusia, para peneliti melaporkan perbedaan yang konsisten dengan APOE2 yang dikaitkan dengan fitur nuklir dan fitur terkait kerusakan DNA yang lebih tangguh di jaringan hipokampus dibandingkan dengan APOE3 atau APOE4.
Penulis senior Lisa M. Ellerby mengatakan hasil tersebut mengarah pada strategi terapeutik yang bertujuan untuk meningkatkan mekanisme perbaikan DNA atau mengurangi beban sel senesen di otak—pendekatan yang menurut para penulis berpotensi meniru beberapa efek perlindungan APOE2. Para peneliti juga melaporkan bahwa penambahan protein APOE2 rekombinan ke neuron APOE4 mengurangi sinyal molekuler yang terkait dengan kerusakan, sebuah temuan awal yang menurut mereka perlu diteliti lebih lanjut untuk menentukan apakah efek tersebut dapat diterjemahkan menjadi perawatan yang aman dan efektif.
Para penulis menekankan bahwa penelitian ini berfokus pada model seluler dan praklinis dan dengan sendirinya tidak menunjukkan adanya pengobatan untuk penyakit Alzheimer, meskipun penelitian ini menawarkan kerangka kerja mekanistik untuk mengeksplorasi bagaimana risiko genetik dan perlindungan dapat bekerja pada tingkat penuaan neuron.
