Un estudio del Buck Institute for Research on Aging informa que la variante APOE2, asociada desde hace mucho tiempo con un menor riesgo de Alzheimer y una longevidad excepcional, ayuda a las neuronas humanas a resistir mejor el daño en el ADN y a evitar un estado senescente y disfuncional. El trabajo, publicado en la revista Aging Cell, utilizó neuronas derivadas de células madre humanas y modelos de ratón para explorar cómo las formas comunes del gen APOE pueden influir en las respuestas al estrés celular.
La investigación, publicada en Aging Cell, examinó cómo las diferentes versiones del gen de la apolipoproteína E (APOE) moldean las respuestas neuronales ante el daño. Estudios genéticos y poblacionales previos han relacionado el APOE2 con un menor riesgo de enfermedad de Alzheimer y una vida más larga, mientras que el APOE4 es ampliamente reconocido como el factor de riesgo genético común más fuerte para la enfermedad de Alzheimer de inicio tardío.
En experimentos basados en células, el equipo utilizó células madre pluripotentes inducidas (iPSC) humanas, modificadas para que difirieran en el locus APOE pero manteniendo la igualdad genética en otros aspectos. Los investigadores generaron múltiples tipos neuronales, incluidas neuronas inhibidoras (GABAérgicas) y un modelo separado de neuronas excitadoras inducidas (glutamatérgicas), y luego sometieron a las células a estresores que provocan daños en el ADN. En todos estos modelos, las neuronas que portaban APOE2 mostraron menos signos de daño en el ADN y fueron menos propensas a entrar en senescencia celular que las neuronas isogénicas APOE3 o APOE4.
Los análisis de célula única informados en el estudio también indicaron que las neuronas inhibidoras con APOE2 estaban enriquecidas con vías de reparación del ADN y de señalización relacionadas, mientras que las neuronas con APOE4 mostraron firmas de expresión génica vinculadas a la biología de la enfermedad de Alzheimer.
El estudio también extendió sus hallazgos al trabajo con animales. En ratones portadores de variantes humanas de APOE, los investigadores reportaron diferencias consistentes con la idea de que el APOE2 está asociado con características más resilientes relacionadas con el núcleo y el daño del ADN en el tejido del hipocampo, en comparación con APOE3 o APOE4.
La autora principal, Lisa M. Ellerby, señaló que los resultados apuntan hacia estrategias terapéuticas que buscan mejorar los mecanismos de reparación del ADN o reducir la carga de células senescentes en el cerebro; enfoques que, según los autores, podrían imitar algunos de los efectos protectores del APOE2. Los investigadores también informaron que la adición de proteína APOE2 recombinante a neuronas APOE4 redujo las señales moleculares asociadas con el daño, un hallazgo inicial que, según afirman, merece más estudios para determinar si tales efectos podrían traducirse en tratamientos seguros y efectivos.
Los autores enfatizaron que el trabajo se centra en modelos celulares y preclínicos y no demuestra por sí mismo un tratamiento para la enfermedad de Alzheimer, aunque ofrece un marco mecanicista para explorar cómo el riesgo genético y la protección podrían operar a nivel del envejecimiento neuronal.
