バック老化研究所の研究により、アルツハイマー病のリスク低下や長寿と長年関連付けられてきたAPOE2遺伝子型が、ヒト神経細胞においてDNA損傷への耐性を高め、老化や機能不全の状態になることを防ぐ役割を果たしていることが報告されました。学術誌『Aging Cell』に掲載されたこの研究では、ヒト幹細胞から作製した神経細胞およびマウスモデルを使用し、一般的なAPOE遺伝子の型が細胞のストレス応答にどのような影響を与えるかを調査しました。
『Aging Cell』誌に掲載されたこの研究は、アポリポタンパク質E（APOE）遺伝子の異なる型が、神経細胞の損傷に対する反応をどのように決定づけるかを検証したものです。これまで行われてきた集団遺伝学研究では、APOE2はアルツハイマー病のリスク低下および長寿と関連付けられている一方、APOE4は遅発性アルツハイマー病の最も強力な一般的な遺伝的リスク因子として広く認知されています。
細胞実験において研究チームは、遺伝的背景を一致させつつAPOE遺伝子座のみを改変したヒト人工多能性幹細胞（iPS細胞）を使用しました。抑制性（GABA作動性）神経細胞や誘導興奮性（グルタミン酸作動性）神経細胞のモデルなど、複数の神経細胞を作製し、それらにDNA損傷を引き起こすストレスを加えました。その結果、APOE2を持つ神経細胞は、APOE3やAPOE4を持つ神経細胞と比較して、DNA損傷の兆候が少なく、細胞老化を起こしにくいことが確認されました。
論文で報告されたシングルセル解析でも、APOE2を持つ抑制性神経細胞ではDNA修復やそれに関連するシグナル伝達経路が強化されている一方、APOE4神経細胞ではアルツハイマー病の生物学的機序に関連する遺伝子発現パターンが示されました。
さらに研究チームは、ヒトのAPOE遺伝子型を持つマウスを用いて動物実験も実施しました。その結果、海馬の組織において、APOE2はAPOE3やAPOE4よりも核およびDNA損傷関連の機能に対して強固な抵抗性を示すことと一致する差異が確認されました。
責任著者のリサ・M・エラビー氏は、この結果はDNA修復機構の強化や脳内の老化細胞の蓄積低減を目指す治療戦略を示唆しており、これらはAPOE2が持つ保護効果の一部を再現できる可能性があると述べています。また、研究チームは、APOE4神経細胞に組換えAPOE2タンパク質を加えることで損傷に関連する分子シグナルが減少したと報告しており、今後こうした効果が安全かつ有効な治療法へと発展可能かを見極めるため、さらなる研究が必要であるとしています。
著者らは、この研究が細胞モデルおよび前臨床モデルに基づくものであり、現時点でアルツハイマー病の治療法を実証するものではないことを強調しつつも、遺伝的リスクと防御機能が神経細胞の老化レベルでどのように作用するかを探るための機序的な枠組みを提供できるとしています。
