Une étude du Buck Institute for Research on Aging rapporte que la variante APOE2 – longtemps associée à un risque plus faible de maladie d'Alzheimer et à une longévité exceptionnelle – aide les neurones humains à mieux résister aux dommages causés à l'ADN et à éviter un état sénescent et dysfonctionnel. Ces travaux, publiés dans la revue Aging Cell, ont utilisé des neurones dérivés de cellules souches humaines modifiées et des modèles murins pour explorer comment les formes courantes du gène APOE peuvent influencer les réponses au stress cellulaire.
Les recherches, publiées dans Aging Cell, ont examiné comment différentes versions du gène de l'apolipoprotéine E (APOE) façonnent les réponses neuronales aux dommages. Des recherches génétiques et démographiques antérieures ont associé l'APOE2 à un risque réduit de maladie d'Alzheimer et à une espérance de vie plus longue, tandis que l'APOE4 est largement reconnu comme le facteur de risque génétique courant le plus important pour la maladie d'Alzheimer à début tardif.
Dans le cadre d'expériences sur cellules, l'équipe a utilisé des cellules souches pluripotentes induites (CSPi) humaines modifiées de manière à différer au locus APOE tout en restant génétiquement identiques par ailleurs. Les chercheurs ont généré plusieurs types de neurones, notamment des neurones inhibiteurs (GABAergiques) et un modèle distinct de neurones excitateurs induits (glutamatergiques), puis ont soumis les cellules à des facteurs de stress déclenchant des dommages à l'ADN. Sur l'ensemble de ces modèles, les neurones porteurs de l'APOE2 ont montré des signes de dommages à l'ADN plus faibles et étaient moins enclins à entrer en sénescence cellulaire que les neurones isogéniques APOE3 ou APOE4.
Les analyses unicellulaires rapportées dans l'étude indiquent également que les neurones inhibiteurs APOE2 étaient enrichis en voies de réparation de l'ADN et de signalisation associée, tandis que les neurones APOE4 présentaient des signatures d'expression génique liées à la biologie de la maladie d'Alzheimer.
L'étude a également étendu ses conclusions à des travaux sur les animaux. Chez les souris porteuses des variantes humaines de l'APOE, les chercheurs ont rapporté des différences cohérentes avec le fait que l'APOE2 est associé à des caractéristiques plus résilientes au niveau nucléaire et liées aux dommages de l'ADN dans le tissu hippocampique, comparativement à l'APOE3 ou l'APOE4.
L'auteure principale, Lisa M. Ellerby, a déclaré que ces résultats ouvrent la voie à des stratégies thérapeutiques visant à améliorer les mécanismes de réparation de l'ADN ou à réduire le fardeau des cellules sénescentes dans le cerveau ; des approches qui, selon les auteurs, pourraient potentiellement imiter certains des effets protecteurs de l'APOE2. Les chercheurs ont également rapporté que l'ajout de protéine recombinante APOE2 aux neurones APOE4 réduisait les signaux moléculaires associés aux dommages, une découverte préliminaire qui, selon eux, justifie des études plus approfondies pour déterminer si de tels effets pourraient être traduits en traitements sûrs et efficaces.
Les auteurs ont souligné que ces travaux se concentrent sur des modèles cellulaires et précliniques et ne démontrent pas en soi un traitement contre la maladie d'Alzheimer, bien qu'ils offrent un cadre mécaniste pour explorer comment le risque et la protection génétiques pourraient fonctionner au niveau du vieillissement neuronal.
