En studie från Buck Institute for Research on Aging visar att APOE2-varianten – som länge förknippats med lägre risk för Alzheimers sjukdom och hög levnadslängd – hjälper mänskliga neuroner att bättre motstå DNA-skador och förhindrar att de försätts i ett senescent, dysfunktionellt tillstånd. Forskningen, som publicerats i tidskriften Aging Cell, använde framodlade neuroner från mänskliga stamceller samt musmodeller för att utforska hur vanliga APOE-genformer påverkar cellernas stressrespons.
Forskningen, som publicerats i Aging Cell, undersökte hur olika versioner av genen apolipoprotein E (APOE) formar neuroners respons på skador. Tidigare populationsstudier och genetisk forskning har kopplat APOE2 till en minskad risk för Alzheimers sjukdom och ett längre liv, medan APOE4 är allmänt erkänd som den främsta vanliga genetiska riskfaktorn för Alzheimers sjukdom som debuterar sent i livet.
I cellbaserade experiment använde forskarlaget mänskliga inducerade pluripotenta stamceller (iPSC) som manipulerats för att skilja sig åt vid APOE-locuset, samtidigt som de var genetiskt identiska i övrigt. Forskarna skapade flera typer av neuroner, inklusive hämmande (GABAerga) neuroner och en separat modell av inducerade excitatoriska (glutamaterga) neuroner, och utsatte sedan cellerna för stressfaktorer som utlöser DNA-skador. I samtliga modeller uppvisade neuroner med APOE2 färre tecken på DNA-skada och var mindre benägna att gå in i cellulär senescens än isogena APOE3- eller APOE4-neuroner.
Encellsanalyser som redovisas i artikeln indikerade även att APOE2-hämmande neuroner var berikade med DNA-reparation och relaterade signalvägar, medan APOE4-neuroner uppvisade genuttryckssignaturer kopplade till Alzheimers sjukdomsbiologi.
Studien utökade även sina fynd till djurförsök. Hos möss med mänskliga APOE-varianter rapporterade forskarna skillnader som stämmer överens med att APOE2 är förknippat med mer motståndskraftiga nukleära och DNA-skaderelaterade egenskaper i hippocampusvävnad jämfört med APOE3 eller APOE4.
Seniorförfattaren Lisa M. Ellerby säger att resultaten pekar mot terapeutiska strategier som syftar till att förstärka DNA-reparationsmekanismer eller minska förekomsten av senescenta celler i hjärnan – metoder som författarna föreslår potentiellt skulle kunna efterlikna några av APOE2:s skyddande effekter. Forskarna rapporterade också att tillsats av rekombinant APOE2-protein till APOE4-neuroner minskade molekylära signaler kopplade till skada, ett tidigt fynd som de menar kräver ytterligare studier för att avgöra om sådana effekter skulle kunna översättas till säkra och effektiva behandlingar.
Författarna betonade att arbetet fokuserar på cellulära och prekliniska modeller och i sig inte utgör en behandling för Alzheimers sjukdom, även om det erbjuder ett mekanistiskt ramverk för att utforska hur genetisk risk och skydd kan fungera på nivån för neuronalt åldrande.
