Kemister vid MIT har framgångsrikt syntetiserat verticillin A, en komplex svampmolekyl upptäckt 1970, för första gången i labbet. Genombrottet möjliggör skapandet av varianter som visar löfte mot diffus mittlinjegliom, en sällsynt barnhjärncancer. Denna länge undflyende förenings struktur har frustrerat syntesförsök trots dess potential som anticancermedel.
I en banbrytande prestation har forskare vid Massachusetts Institute of Technology (MIT) producerat verticillin A i laboratoriet, mer än fem decennier efter dess initiala isolering från svampar 1970. Molekylen, som svampar använder för att försvara sig mot patogener, har länge fascinerat forskare för sina anticanceregenskaper och antimikrobiella egenskaper, men dess intrikata arkitektur – med 10 ringar och åtta stereogena centra – visade sig vara exceptionellt utmanande att replikera.
Verticillin A skiljer sig från en relaterad förening, (+)-11,11'-dideoxyverticillin A, med endast två syreatomer, men dessa subtila förändringar gjorde den långt mer bräcklig och känslig under syntesen. Mohammad Movassaghi, professor i kemi vid MIT, noterade: «Vi har nu en mycket bättre uppskattning av hur dessa subtila strukturella förändringar kan öka den syntetiska utmaningen avsevärt.» Hans team, byggande på en syntes från 2009 av den relaterade molekylen, omdesignade processen helt. Den nya 16-stegs rutten börjar med beta-hydroxtryptofan, med noggrann kontroll av stereokemi och införande av skyddande grupper för disulfidbindningar för att möjliggöra dimerisering av två identiska halvor.
«Det vi lärde oss var att tidpunkten för händelserna är absolut kritisk. Vi var tvungna att ändra ordningen på bindningsbildande händelser avsevärt», förklarade Movassaghi. Detta tillvägagångssätt producerade inte bara verticillin A utan möjliggjorde också skapandet av derivat, inklusive N-sulfonylerade versioner som förbättrar stabiliteten.
I samarbete med experter vid Dana-Farber Cancer Institute och Boston Children's Hospital testade teamet dessa varianter på humana cancerceller. En derivat utmärkte sig mot cellinjer av diffus mittlinjegliom (DMG) med höga nivåer av EZHIP-proteinet, som påverkar DNA-metylering och utlöser celldöd i påverkade tumörer. Jun Qi, associerad professor i medicin, uppgav: «Att identifiera de potentiella målen för dessa föreningar kommer att spela en kritisk roll i att bättre förstå deras verkningsmekanism, och ännu viktigare, kommer att hjälpa till att optimera föreningarna... för utveckling av ny terapi.»
Studien, ledd av Walker Knauss med medförfattare Xiuqi Wang och Mariella Filbin, publiceras i Journal of the American Chemical Society. Trots löftena betonar forskarna att ytterligare prekliniska tester, inklusive djurmodeller, är nödvändiga innan klinisk utvärdering. Finansieringen kom från National Institute of General Medical Sciences, Ependymoma Research Foundation och Curing Kids Cancer Foundation.
Denna syntes låser upp tillgången till en hel klass av komplexa svampmolekyler, med potential att främja behandlingar för barnhjärncancer med få alternativ.
