Químicos del MIT han sintetizado con éxito verticillin A, una compleja molécula fúngica descubierta en 1970, por primera vez en el laboratorio. El avance permite crear variantes prometedoras contra el glioma de línea media difuso, un raro cáncer cerebral pediátrico. La estructura de este compuesto tan esquivo había frustrado los esfuerzos de síntesis a pesar de su potencial como agente anticancerígeno.
En un hito histórico, investigadores del Instituto de Tecnología de Massachusetts (MIT) han producido verticillin A en el laboratorio, más de cinco décadas después de su aislamiento inicial de hongos en 1970. La molécula, que los hongos utilizan para defenderse de patógenos, ha intrigado durante mucho tiempo a los científicos por sus propiedades anticancerígenas y antimicrobianas, pero su arquitectura intrincada —con 10 anillos y ocho centros esterogénicos— resultó excepcionalmente desafiante de replicar.
Verticillin A se diferencia de un compuesto relacionado, (+)-11,11'-dideoxyverticillin A, por solo dos átomos de oxígeno, pero estos sutiles cambios la hicieron mucho más frágil y sensible durante la síntesis. Mohammad Movassaghi, profesor de química del MIT, señaló: «Ahora tenemos una mucho mejor apreciación de cómo esos sutiles cambios estructurales pueden aumentar significativamente el desafío sintético». Su equipo, basándose en una síntesis de 2009 del compuesto relacionado, rediseñó completamente el proceso. La nueva ruta de 16 pasos comienza con beta-hidroxitriptófano, controlando cuidadosamente la estereoquímica e introduciendo grupos protectores para enlaces disulfuro para permitir la dimerización de dos mitades idénticas.
«Lo que aprendimos es que el momento de los eventos es absolutamente crítico. Tuvimos que cambiar significativamente el orden de los eventos de formación de enlaces», explicó Movassaghi. Este enfoque no solo produjo verticillin A, sino que también permitió la creación de derivados, incluidas versiones N-sulfoniladas que mejoran la estabilidad.
Colaborando con expertos del Dana-Farber Cancer Institute y el Boston Children's Hospital, el equipo probó estas variantes en células cancerosas humanas. Un derivado destacó contra líneas celulares de glioma de línea media difuso (DMG) con altos niveles de la proteína EZHIP, que influye en la metilación del ADN y desencadena la muerte celular en tumores afectados. Jun Qi, profesora asociada de medicina, afirmó: «Identificar los posibles objetivos de estos compuestos jugará un papel crítico en la comprensión adicional de su mecanismo de acción y, lo que es más importante, ayudará a optimizar los compuestos... para el desarrollo de nuevas terapias».
El estudio, liderado por Walker Knauss con coautores Xiuqi Wang y Mariella Filbin, aparece en el Journal of the American Chemical Society. Aunque prometedor, los investigadores enfatizan que se necesitan más pruebas preclínicas, incluidas modelos animales, antes de la evaluación clínica. La financiación provino del National Institute of General Medical Sciences, la Ependymoma Research Foundation y la Curing Kids Cancer Foundation.
Esta síntesis desbloquea el acceso a toda una clase de complejas moléculas fúngicas, potencialmente avanzando tratamientos para cánceres cerebrales pediátricos con pocas opciones.
