Químicos do MIT sintetizaram com sucesso a verticillin A, uma molécula fúngica complexa descoberta em 1970, pela primeira vez em laboratório. O avanço permite a criação de variantes promissoras contra glioma de linha média difusa, um raro câncer cerebral pediátrico. A estrutura desse composto tão esquivo frustrou esforços de síntese apesar de seu potencial como agente anticâncer.
Em uma conquista histórica, pesquisadores do Massachusetts Institute of Technology (MIT) produziram verticillin A em laboratório, mais de cinco décadas após seu isolamento inicial de fungos em 1970. A molécula, que os fungos usam para se defender de patógenos, intrigou cientistas há muito tempo por suas propriedades anticâncer e antimicrobianas, mas sua arquitetura intricada — com 10 anéis e oito centros esteriogênicos — provou ser excepcionalmente desafiadora de replicar.
A verticillin A difere de um composto relacionado, (+)-11,11'-dideoxyverticillin A, por apenas dois átomos de oxigênio, mas essas mudanças sutis a tornaram muito mais frágil e sensível durante a síntese. Mohammad Movassaghi, professor de química do MIT, observou: «Temos agora uma apreciação muito melhor de como essas mudanças estruturais sutis podem aumentar significativamente o desafio sintético.» Sua equipe, construindo sobre uma síntese de 2009 da molécula relacionada, redesenhou completamente o processo. A nova rota de 16 etapas começa com beta-hidroxitriptofano, controlando cuidadosamente a estereoquímica e introduzindo grupos protetores para ligações dissulfeto para permitir a dimerização de duas metades idênticas.
«O que aprendemos foi que o momento dos eventos é absolutamente crítico. Tivemos que mudar significativamente a ordem dos eventos de formação de ligações», explicou Movassaghi. Essa abordagem não só rendeu verticillin A, mas também permitiu a criação de derivados, incluindo versões N-sulfoniladas que melhoram a estabilidade.
Colaborando com especialistas do Dana-Farber Cancer Institute e Boston Children's Hospital, a equipe testou essas variantes em células cancerosas humanas. Um derivado se destacou contra linhas celulares de glioma de linha média difusa (DMG) com altos níveis da proteína EZHIP, que influencia a metilação do DNA e desencadeia a morte celular em tumores afetados. Jun Qi, professora associada de medicina, afirmou: «Identificar os alvos potenciais desses compostos desempenhará um papel crítico na compreensão adicional de seu mecanismo de ação e, mais importante, ajudará a otimizar os compostos... para o desenvolvimento de novas terapias.»
O estudo, liderado por Walker Knauss com coautores Xiuqi Wang e Mariella Filbin, aparece no Journal of the American Chemical Society. Embora promissor, os pesquisadores enfatizam que testes pré-clínicos adicionais, incluindo modelos animais, são essenciais antes da avaliação clínica. O financiamento veio do National Institute of General Medical Sciences, da Ependymoma Research Foundation e da Curing Kids Cancer Foundation.
Essa síntese desbloqueia o acesso a uma classe inteira de moléculas fúngicas complexas, potencialmente avançando tratamentos para cânceres cerebrais pediátricos com poucas opções.
