Kimiawan MIT berhasil mensintesis verticillin A, molekul jamur kompleks yang ditemukan pada 1970, untuk pertama kalinya di laboratorium. Terobosan ini memungkinkan pembuatan varian yang menjanjikan melawan glioma garis tengah difus, kanker otak anak langka. Struktur senyawa yang sulit ini telah menggagalkan upaya sintesis meskipun potensinya sebagai agen antikanker.
Dalam pencapaian bersejarah, peneliti di Massachusetts Institute of Technology (MIT) telah memproduksi verticillin A di laboratorium, lebih dari lima dekade setelah isolasi awalnya dari jamur pada 1970. Molekul tersebut, yang digunakan jamur untuk melindungi diri dari patogen, telah lama menarik minat ilmuwan karena sifat antikankernya dan antimikroba, tetapi arsitekturnya yang rumit—dengan 10 cincin dan delapan pusat stereogenik—terbukti sangat menantang untuk direplikasi.
Verticillin A berbeda dari senyawa terkait, (+)-11,11'-dideoxyverticillin A, hanya dengan dua atom oksigen, namun perubahan halus ini membuatnya jauh lebih rapuh dan sensitif selama sintesis. Mohammad Movassaghi, profesor kimia MIT, mencatat, "Kami memiliki apresiasi yang jauh lebih baik tentang bagaimana perubahan struktural halus tersebut dapat secara signifikan meningkatkan tantangan sintetik." Timga, membangun atas sintesis 2009 dari molekul terkait, merancang ulang proses secara keseluruhan. Rute 16 langkah baru dimulai dengan beta-hidroksitriptofan, mengontrol stereokimia dengan hati-hati dan memperkenalkan gugus pelindung untuk ikatan disulfida untuk memungkinkan dimerisasi dua bagian identik.
"Yang kami pelajari adalah waktu kejadian sangat krusial. Kami harus mengubah urutan peristiwa pembentukan ikatan secara signifikan," jelas Movassaghi. Pendekatan ini tidak hanya menghasilkan verticillin A tetapi juga memungkinkan pembuatan turunan, termasuk versi N-sulfonilasi yang meningkatkan stabilitas.
Bekerja sama dengan pakar di Dana-Farber Cancer Institute dan Boston Children's Hospital, tim menguji varian ini pada sel kanker manusia. Satu turunan unggul melawan garis sel glioma garis tengah difus (DMG) dengan tingkat tinggi protein EZHIP, yang memengaruhi metilasi DNA dan memicu kematian sel pada tumor yang terkena. Jun Qi, profesor associate kedokteran, menyatakan, "Mengidentifikasi target potensi senyawa ini akan memainkan peran kritis dalam memahami lebih lanjut mekanisme aksi mereka, dan yang lebih penting, akan membantu mengoptimalkan senyawa... untuk pengembangan terapi baru."
Studi tersebut, dipimpin oleh Walker Knauss dengan penulis coauthor Xiuqi Wang dan Mariella Filbin, muncul di Journal of the American Chemical Society. Meskipun menjanjikan, peneliti menekankan bahwa pengujian praklinis lebih lanjut, termasuk model hewan, esensial sebelum evaluasi klinis. Pendanaan berasal dari National Institute of General Medical Sciences, Ependymoma Research Foundation, dan Curing Kids Cancer Foundation.
Sintesis ini membuka akses ke seluruh kelas molekul jamur kompleks, berpotensi memajukan pengobatan kanker otak anak dengan sedikit pilihan.
