MITの化学者らが、1970年に発見された複雑な菌類分子verticillin Aを、研究室で初めて合成することに成功した。この画期的な成果により、稀な小児脳腫瘍であるびまん性中線グリオーマに対する有望な変異体を作製可能となった。この長年つかみどころのない化合物の構造は、抗がん剤としての可能性にもかかわらず、合成努力を阻んできた。
画期的な成果として、マサチューセッツ工科大学（MIT）の研究者らが、1970年に菌類から最初に分離されてから50年以上経った現在、研究室でverticillin Aを生成した。この分子は、病原体に対する防御に菌類が用いるもので、抗がん性および抗菌性により科学者を長年魅了してきたが、10個の環と8つの立体生成中心を持つ複雑な構造が、再現を極めて困難にしていた。
verticillin Aは関連化合物（+)-11,11'-dideoxyverticillin Aとわずか2つの酸素原子しか異ならないが、これらの微妙な変化により合成中に非常に脆く敏感になった。MITの化学教授Mohammad Movassaghi氏は、「これらの微妙な構造変化が合成の難易度を大幅に高めることを、はるかに良く理解できるようになった」と述べた。彼のチームは、2009年の関連分子合成を基に、プロセスを完全に再設計した。新しい16段階経路はbeta-ヒドロキシトリプトファンから始まり、立体化学を慎重に制御し、二硫化物結合のための保護基を導入して、2つの同一半分の二量体化を可能にした。
「学んだことは、事象のタイミングが絶対的に重要だということだ。結合形成事象の順序を大幅に変更しなければならなかった」とMovassaghi氏は説明した。このアプローチはverticillin Aを生成しただけでなく、安定性を高めるN-スルホニル化バージョンなどの誘導体作成も可能にした。
Dana-Farber Cancer InstituteとBoston Children's Hospitalの専門家と協力し、チームはこれらの変異体をヒトがん細胞でテストした。1つの誘導体は、EZHIPタンパク質レベルが高いびまん性中線グリオーマ（DMG）細胞株に対して優れた効果を示し、このタンパク質はDNAメチル化に影響を与え、影響を受けた腫瘍で細胞死を引き起こす。医学准教授のJun Qi氏は、「これらの化合物の潜在的標的を特定することは、それらの作用機序のさらなる理解に重要な役割を果たし、より重要には、新規治療開発のための化合物最適化に役立つ」と述べた。
Walker Knauss氏が主導し、Xiuqi Wang氏とMariella Filbin氏が共著者の研究は、Journal of the American Chemical Societyに掲載された。有望だが、研究者らは臨床評価前に動物モデルを含むさらなる前臨床試験が不可欠だと強調している。資金はNational Institute of General Medical Sciences、Ependymoma Research Foundation、Curing Kids Cancer Foundationから提供された。
この合成は、選択肢の少ない小児脳腫瘍治療を潜在的に進展させる複雑な菌類分子の全クラスへのアクセスを開く。
