Des chimistes du MIT ont réussi à synthétiser la verticilline A, une molécule fongique complexe découverte en 1970, pour la première fois en laboratoire. Cette avancée permet la création de variantes prometteuses contre le gliome diffus de la ligne médiane, un rare cancer cérébral pédiatrique. La structure de ce composé insaisissable avait frustré les efforts de synthèse malgré son potentiel en tant qu'agent anticancéreux.
Dans une réalisation marquante, des chercheurs du Massachusetts Institute of Technology (MIT) ont produit de la verticilline A en laboratoire, plus de cinq décennies après son isolement initial des champignons en 1970. La molécule, que les champignons utilisent pour se défendre contre les pathogènes, a longtemps intrigué les scientifiques pour ses propriétés anticancéreuses et antimicrobiennes, mais son architecture complexe — comportant 10 cycles et huit centres stéréogéniques — s'est avérée exceptionnellement difficile à reproduire.
La verticilline A diffère d'un composé connexe, (+)-11,11'-dideoxyverticilline A, par seulement deux atomes d'oxygène, mais ces changements subtils l'ont rendue bien plus fragile et sensible pendant la synthèse. Mohammad Movassaghi, professeur de chimie au MIT, a noté : « Nous avons une bien meilleure appréciation de la manière dont ces changements structurels subtils peuvent considérablement accroître le défi synthétique. » Son équipe, s'appuyant sur une synthèse de 2009 du composé connexe, a entièrement repensé le processus. La nouvelle voie en 16 étapes commence par la bêta-hydroxytryptophane, contrôlant soigneusement la stéréochimie et introduisant des groupes protecteurs pour les liaisons disulfure afin de permettre la dimérisation de deux moitiés identiques.
« Ce que nous avons appris, c'est que le timing des événements est absolument critique. Nous avons dû changer significativement l'ordre des événements de formation de liaisons », a expliqué Movassaghi. Cette approche a non seulement produit la verticilline A, mais a également permis la création de dérivés, y compris des versions N-sulfonylées qui améliorent la stabilité.
En collaboration avec des experts du Dana-Farber Cancer Institute et du Boston Children's Hospital, l'équipe a testé ces variantes sur des cellules cancéreuses humaines. Un dérivé s'est distingué contre des lignées cellulaires de gliome diffus de la ligne médiane (DMG) présentant des niveaux élevés de la protéine EZHIP, qui influence la méthylation de l'ADN et déclenche la mort cellulaire dans les tumeurs affectées. Jun Qi, professeure associée de médecine, a déclaré : « Identifier les cibles potentielles de ces composés jouera un rôle critique dans la compréhension plus approfondie de leur mécanisme d'action, et plus important encore, aidera à optimiser les composés... pour le développement de nouvelles thérapies. »
L'étude, dirigée par Walker Knauss avec les co-auteurs Xiuqi Wang et Mariella Filbin, paraît dans le Journal of the American Chemical Society. Bien que prometteuse, les chercheurs insistent sur la nécessité de tests précliniques supplémentaires, y compris sur des modèles animaux, avant toute évaluation clinique. Le financement provient du National Institute of General Medical Sciences, de l'Ependymoma Research Foundation et de la Curing Kids Cancer Foundation.
Cette synthèse ouvre l'accès à toute une classe de molécules fongiques complexes, potentiellement faisant avancer les traitements des cancers cérébraux pédiatriques avec peu d'options.
