Dans une récente interview en accès libre, le Dr Eric J. Nestler, doyen Anne et Joel Ehrenkranz de l’Icahn School of Medicine at Mount Sinai, revient sur près de quatre décennies de recherche sur la manière dont le stress et les drogues remodèlent la fonction cérébrale. Il met en lumière le rôle du facteur de transcription ΔFosB dans les changements comportementaux durables et soutient que comprendre la résilience naturelle pourrait réorienter les soins de santé mentale vers le renforcement des mécanismes protecteurs, et non seulement la correction des dommages.
Le Dr Eric J. Nestler retrace son parcours scientifique jusqu’à un laboratoire de fortune installé au sous-sol de la maison familiale à Nassau County, Long Island, où son père, professeur de biologie au lycée dans le système des écoles publiques de New York, supervisait ses premières expériences. Selon une récente interview de Genomic Press publiée dans Brain Medicine, ces projets ont évolué en entrées primées à des foires scientifiques et ont jeté les bases d’un parcours académique à l’université Yale, où Nestler a obtenu ses diplômes BA, PhD et MD tout en se formant auprès du lauréat du Nobel Paul Greengard.
À la Yale School of Medicine, Nestler et son collègue Ron Duman ont choisi le nom visionnaire « Laboratory of Molecular Psychiatry » pour leur groupe de recherche à une époque où appliquer la biologie moléculaire aux maladies psychiatriques était encore considéré comme audacieux. Comme relaté dans le portrait de Brain Medicine, Nestler a ensuite été nommé directeur fondateur de la Division of Molecular Psychiatry de Yale après que l’ancien directeur, le Dr George Heninger, se soit écarté volontairement, un geste que Nestler cite en exemple de la manière dont les scientifiques seniors peuvent soutenir leurs cadets.
L’une des lignes de recherche les plus influentes du laboratoire de Nestler porte sur le facteur de transcription ΔFosB. L’article de Brain Medicine explique que ΔFosB s’accumule dans le circuit de récompense du cerveau lors d’une exposition prolongée à des drogues addictives et à un stress soutenu, où il modifie les schémas d’expression génique dans les neurones affectés. Contrairement à de nombreuses protéines rapidement dégradées, ΔFosB peut persister pendant des semaines voire des mois, offrant une explication biologique à la manière dont des expériences relativement brèves peuvent induire des changements durables dans l’humeur, la motivation et le comportement. Les chercheurs du monde entier considèrent désormais ΔFosB comme un contributeur clé à la vulnérabilité à l’addiction, selon Genomic Press.
Au cours de quelque quatre décennies, le programme de recherche de Nestler s’est élargi des premiers travaux sur les voies de signalisation intracellulaire aux études sur les facteurs de transcription et des réseaux génétiques plus larges influençant le comportement dans des régions cérébrales spécifiques. Il y a environ 20 ans, son groupe a commencé à explorer la régulation épigénétique — modifications de la chromatine par lesquelles les conditions environnementales peuvent laisser des marques durables sur la fonction cérébrale — et s’est depuis tourné vers des approches de plus en plus granulaires. Comme décrit dans l’interview, les efforts actuels du laboratoire utilisent des analyses spécifiques aux types cellulaires et monocellulaires, ouvrant la perspective que, dans le futur, les traitements pourraient être adaptés à des populations neuronales particulières chez des patients individuels.
Une caractéristique marquante du travail de Nestler a été un pivot du focus exclusif sur la pathologie vers une étude systématique de la résilience. Son laboratoire a identifié des signatures moléculaires, cellulaires et au niveau des circuits qui distinguent les animaux maintenant un comportement normal malgré un stress ou une exposition aux drogues répétée de ceux qui deviennent vulnérables. « En plus de chercher des moyens d’inverser les effets délétères de l’exposition aux drogues ou au stress, il est possible de développer des traitements favorisant les mécanismes de résilience naturelle chez les individus intrinsèquement plus sensibles », déclare Nestler dans l’interview de Brain Medicine. Genomic Press rapporte que plusieurs stratégies basées sur la résilience inspirées de ce travail sont désormais en essais cliniques pour la dépression.
Les résultats issus de modèles animaux ont été corroborés par des analyses de tissus cérébraux humains post-mortem provenant de personnes souffrant d’addiction et de troubles liés au stress, apportant un soutien inter-espèces à la pertinence des mécanismes découverts en laboratoire pour les maladies humaines. Le résumé de ScienceDaily de l’article Brain Medicine note que Nestler est l’auteur de plus de 800 publications et manuels majeurs sur la neurobiologie des maladies mentales et la neuropharmacologie moléculaire, avec plus de 177 000 citations et un indice h de 210 le plaçant parmi les scientifiques les plus cités de son domaine.
L’interview situe également cette trajectoire scientifique dans une dynamique plus large en faveur d’une recherche ouverte et indépendante. Genomic Press, qui a publié le portrait, est décrite comme une plateforme en accès libre visant à lever les barrières à la science médicale. Nestler exprime son inquiétude face aux risques d’ingérence politique, avertissant : « Ma plus grande crainte est que la science devienne politisée, alors que la science ne doit jamais l’être. Les gens des États bleus et rouges souffrent des mêmes maladies. » Ses remarques soulignent l’idée que préserver l’intégrité scientifique est essentiel pour que les avancées dans des domaines comme le stress, l’addiction et la résilience profitent à tous, indépendamment de la géographie ou de l’affiliation politique.
La publication Brain Medicine se clôt en évoquant les influences personnelles et professionnelles qui ont forgé la carrière de Nestler, de sa famille et de ses premiers mentors aux collègues et doctorants qu’il a soutenus. Bien qu’il ait reçu de grands honneurs, dont son élection à l’Académie nationale des sciences et à l’Académie nationale de médecine, l’article insiste sur le fait qu’il tire une fierté particulière des succès d’anciens étudiants et post-doctorants dont le travail continue d’élargir le champ de la psychiatrie moléculaire.
