Em uma recente entrevista de acesso aberto, o Dr. Eric J. Nestler, decano Anne e Joel Ehrenkranz da Icahn School of Medicine at Mount Sinai, olha para trás em quase quatro décadas de pesquisa sobre como o estresse e as drogas remodelam a função cerebral. Ele destaca o papel do fator de transcrição ΔFosB em mudanças comportamentais duradouras e argumenta que entender a resiliência natural poderia mudar o cuidado de saúde mental para fortalecer mecanismos protetores, não apenas corrigir danos.
O Dr. Eric J. Nestler traça sua jornada científica de volta a um laboratório improvisado no porão da casa de sua família em Nassau County, Long Island, onde seu pai, professor de biologia do ensino médio no sistema de escolas públicas de Nova York, supervisionou seus primeiros experimentos. De acordo com uma recente entrevista da Genomic Press publicada em Brain Medicine, esses projetos evoluíram para entradas premiadas em feiras de ciências e lançaram as bases para um caminho acadêmico pela Universidade de Yale, onde Nestler obteve graus BA, PhD e MD enquanto treinava com o ganhador do Nobel Paul Greengard.
Na Yale School of Medicine, Nestler e seu colega Ron Duman escolheram o nome prospectivo “Laboratory of Molecular Psychiatry” para seu grupo de pesquisa em uma época em que aplicar biologia molecular à doença psiquiátrica ainda era considerado ousado. Como relatado no perfil de Brain Medicine, Nestler foi posteriormente nomeado diretor fundador da Divisão de Psiquiatria Molecular de Yale após o diretor da época, Dr. George Heninger, se afastar voluntariamente, um gesto que Nestler cita como modelo de como cientistas seniores podem apoiar colegas mais jovens.
Uma das linhas de trabalho mais influentes do laboratório de Nestler centra-se no fator de transcrição ΔFosB. O artigo de Brain Medicine explica que ΔFosB se acumula no circuito de recompensa do cérebro durante exposição prolongada a drogas de abuso e estresse sustentado, onde altera padrões de expressão gênica em neurônios afetados. Ao contrário de muitas proteínas que são rapidamente degradadas, ΔFosB pode persistir por semanas ou até meses, fornecendo uma explicação biológica de como experiências relativamente breves podem produzir mudanças duradouras no humor, motivação e comportamento. Pesquisadores em todo o mundo agora consideram ΔFosB como um contribuinte chave para a vulnerabilidade ao vício, de acordo com a Genomic Press.
Ao longo de cerca de quatro décadas, o programa de pesquisa de Nestler ampliou-se de trabalhos iniciais em vias de sinalização intracelular para estudos de fatores de transcrição e redes gênicas mais amplas que influenciam o comportamento em regiões cerebrais específicas. Há cerca de 20 anos, seu grupo começou a investigar regulação epigenética — modificações de cromatina pelas quais condições ambientais podem deixar marcas duradouras na função cerebral — e desde então avançou para abordagens cada vez mais granulares. Como descrito na entrevista, os esforços atuais do laboratório usam análises específicas de tipo celular e de célula única, levantando a perspectiva de que, no futuro, tratamentos possam ser adaptados a populações específicas de neurônios em pacientes individuais.
Uma característica definidora do trabalho de Nestler tem sido uma mudança de focar apenas na patologia para estudar sistematicamente a resiliência. Seu laboratório identificou assinaturas moleculares, celulares e de circuito que distinguem animais que mantêm comportamento normal apesar de estresse ou exposição a drogas repetida daqueles que se tornam vulneráveis. “Além de buscar maneiras de reverter os efeitos deletérios da exposição a drogas ou estresse, é possível desenvolver tratamentos que promovam mecanismos de resiliência natural em indivíduos que são inerentemente mais suscetíveis”, diz Nestler na entrevista de Brain Medicine. A Genomic Press relata que várias estratégias baseadas em resiliência inspiradas neste trabalho estão agora em testes clínicos para depressão.
Descobertas de modelos animais foram reforçadas por análises de tecido cerebral humano post-mortem de pessoas com vício e transtornos relacionados ao estresse, fornecendo suporte entre espécies de que os mecanismos descobertos no laboratório são relevantes para a doença humana. O resumo da ScienceDaily do artigo de Brain Medicine observa que Nestler é autor de mais de 800 publicações e livros-texto principais sobre neurobiologia de doença mental e neurofarmacologia molecular, com mais de 177.000 citações e um índice h de 210 o colocando entre os cientistas mais citados em seu campo.
A entrevista também situa essa trajetória científica dentro de um impulso mais amplo por pesquisa aberta e independente. A Genomic Press, que publicou o perfil, é descrita como uma plataforma de acesso aberto destinada a remover barreiras à ciência médica. Nestler expressa preocupação com os riscos de interferência política, alertando: “Meu maior medo é que a ciência se politize, enquanto a ciência nunca deve ser política. Pessoas em estados azuis e vermelhos têm as mesmas doenças.” Seus comentários sublinham a visão de que salvaguardar a integridade científica é essencial se avanços em áreas como estresse, vício e resiliência devem beneficiar pessoas independentemente de geografia ou afiliação política.
A matéria de Brain Medicine fecha notando as influências pessoais e profissionais que moldaram a carreira de Nestler, desde sua família e mentores iniciais até os colegas e trainees que ele apoiou. Embora tenha recebido grandes honrarias, incluindo eleição para a Academia Nacional de Ciências e a Academia Nacional de Medicina, o artigo enfatiza que ele tem orgulho particular das conquistas de ex-alunos e fellows pós-doutorais cujo trabalho continua a expandir o campo da psiquiatria molecular.
