I en nyligen publicerad öppen tillgångsintervju blickar Dr. Eric J. Nestler, Anne and Joel Ehrenkranz-dekan vid Icahn School of Medicine at Mount Sinai, tillbaka på nästan fyra decennier av forskning om hur stress och droger omformar hjärnans funktion. Han framhåller transkriptionsfaktorn ΔFosB:s roll i långvariga beteendeförändringar och argumenterar för att förstå naturlig resiliens kan skifta mentalvård mot att stärka skyddsmekanismer, inte bara korrigera skador.
Dr. Eric J. Nestler spårar sin vetenskapliga resa tillbaka till ett improviserat laboratorium i källaren till familjens hem i Nassau County, Long Island, där hans far, en gymnasielärare i biologi inom New Yorks offentliga skolssystem, övervakade hans tidigaste experiment. Enligt en nylig intervju från Genomic Press publicerad i Brain Medicine utvecklades dessa projekt till prisbelönta insändningar i vetenskapliga mässor och lade grunden för en akademisk bana genom Yale University, där Nestler erhöll BA-, PhD- och MD-examina medan han utbildades hos Nobelpristagaren Paul Greengard.
Vid Yale School of Medicine valde Nestler och kollegan Ron Duman det framsynta namnet ”Laboratory of Molecular Psychiatry” till sin forskningsgrupp under en tid då att tillämpa molekylärbiologi på psykiatrisk sjukdom fortfarande ansågs djärvt. Som återberättas i Brain Medicine-profilen utsågs Nestler därefter till grundande direktör för Yales Division of Molecular Psychiatry efter att dåvarande direktören Dr. George Heninger frivilligt klivit åt sidan, en gest som Nestler citerar som modell för hur seniora forskare kan stödja yngre kollegor.
En av de mest inflytelserika forskningslinjerna från Nestlers laboratorium kretsar kring transkriptionsfaktorn ΔFosB. Brain Medicine-artikeln förklarar att ΔFosB ansamlas i hjärnans belöningssystem vid långvarig exponering för missbruksdroger och ihållande stress, där den förändrar genuttrycksmönster i påverkade nervceller. Till skillnad från många proteiner som bryts ner snabbt kan ΔFosB kvarstå i veckor eller till och med månader, vilket ger en biologisk förklaring till hur relativt korta upplevelser kan ge varaktiga förändringar i humör, motivation och beteende. Forskare världen över betraktar nu ΔFosB som en nyckelfaktor för sårbarhet för beroende, enligt Genomic Press.
Under ungefär fyra decennier har Nestlers forskningsprogram vidgats från tidiga studier av intracellulära signalvägar till undersökningar av transkriptionsfaktorer och bredare gennätverk som påverkar beteende i specifika hjärnregioner. För cirka 20 år sedan började hans grupp undersöka epigenetisk reglering – kromatinmodifikationer genom vilka miljöförhållanden kan lämna bestående spår i hjärnfunktionen – och har sedan dess rört sig mot alltmer granulära metoder. Som beskrivs i intervjun använder labbets nuvarande insatser celltypsspecifika och enkelcellanalyser, vilket väcker utsikter till att behandlingar i framtiden kan skräddarsys för specifika neuronpopulationer hos enskilda patienter.
Ett definierande drag i Nestlers arbete har varit en övergång från att enbart fokusera på patologi till att systematiskt studera resiliens. Hans laboratorium har identifierat molekylära, cellulära och kretsnivå-signaturer som skiljer djur som bibehåller normalt beteende trots upprepad stress eller drogexponering från de som blir sårbara. ”Förutom att söka sätt att vända de skadliga effekterna av drog- eller stress-exponering är det möjligt att utveckla behandlingar som främjar naturliga resiliensmekanismer hos individer som är inneboende mer mottagliga”, säger Nestler i Brain Medicine-intervjun. Genomic Press rapporterar att flera resiliensbaserade strategier inspirerade av detta arbete nu testas kliniskt för depression.
Resultat från djurmodeller har förstärkts av analyser av post mortem-vävnad från mänsklig hjärna hos personer med beroende och stressrelaterade störningar, vilket ger stöd över artgränserna att mekanismerna upptäckta i labbet är relevanta för mänsklig sjukdom. ScienceDailys sammanfattning av Brain Medicine-artikeln noterar att Nestler är författare till mer än 800 publikationer och stora läroböcker om neurobiologin hos psykisk sjukdom och molekylär neurofarmakologi, med över 177 000 citeringar och ett h-index på 210 som placerar honom bland de mest citerade forskarna i sitt fält.
Intervjun placerar också denna vetenskapliga bana i en bredare strävan efter öppen, oberoende forskning. Genomic Press, som publicerade profilen, beskrivs som en plattform med öppen tillgång avsedd att ta bort hinder för medicinsk vetenskap. Nestler uttrycker oro för riskerna med politisk inblandning och varnar: ”Min största rädsla är att vetenskapen politiseras, medan vetenskapen aldrig får vara politisk. Människor i blå och röda stater drabbas av samma sjukdomar.” Hans kommentarer understryker synen att skydda vetenskaplig integritet är avgörande om framsteg inom områden som stress, beroende och resiliens ska komma människor till godo oavsett geografi eller politisk tillhörighet.
Brain Medicine-reportaget avslutas med att notera de personliga och professionella influenserna som format Nestlers karriär, från familj och tidiga mentorer till de kollegor och elever han stöttat. Trots stora utmärkelser, inklusive val till National Academy of Sciences och National Academy of Medicine, betonar artikeln att han har särskild stolthet över före detta studenters och postdoktoranders prestationer vars arbete fortsätter att utöka molekylärpsykiatrins fält.
