Dalam wawancara akses terbuka baru-baru ini, Dr. Eric J. Nestler, Dekan Anne dan Joel Ehrenkranz dari Icahn School of Medicine at Mount Sinai, merenungkan hampir empat dekade penelitian tentang bagaimana stres dan obat-obatan membentuk ulang fungsi otak. Ia menyoroti peran faktor transkripsi ΔFosB dalam perubahan perilaku jangka panjang dan berargumen bahwa memahami ketahanan alami dapat menggeser perawatan kesehatan mental menuju penguatan mekanisme pelindung, bukan hanya memperbaiki kerusakan.
Dr. Eric J. Nestler melacak perjalanan ilmiahnya kembali ke laboratorium darurat di ruang bawah tanah rumah keluarganya di Nassau County, Long Island, di mana ayahnya, seorang guru biologi SMA dalam sistem sekolah umum Kota New York, mengawasi eksperimen pertamanya. Menurut wawancara Genomic Press baru-baru ini yang diterbitkan di Brain Medicine, proyek-proyek tersebut berkembang menjadi entri pemenang pameran sains dan meletakkan dasar untuk jalur akademik melalui Universitas Yale, di mana Nestler memperoleh gelar BA, PhD, dan MD sambil berlatih dengan pemenang Nobel Paul Greengard.
Di Yale School of Medicine, Nestler dan rekannya Ron Duman memilih nama ke depan “Laboratory of Molecular Psychiatry” untuk kelompok penelitian mereka pada masa ketika menerapkan biologi molekuler pada penyakit jiwa masih dianggap berani. Seperti diceritakan dalam profil Brain Medicine, Nestler kemudian ditunjuk sebagai direktur pendiri Divisi Psigiatri Molekuler Yale setelah direktur saat itu Dr. George Heninger mundur secara sukarela, sebuah isyarat yang disebut Nestler sebagai model bagaimana ilmuwan senior dapat mendukung rekan muda.
Salah satu garis kerja paling berpengaruh dari laboratorium Nestler berpusat pada faktor transkripsi ΔFosB. Artikel Brain Medicine menjelaskan bahwa ΔFosB terakumulasi di sirkuit hadiah otak selama paparan berkepanjangan terhadap obat-obatan penyalahgunaan dan stres berkelanjutan, di mana ia mengubah pola ekspresi gen di neuron yang terkena. Tidak seperti banyak protein yang terdegradasi dengan cepat, ΔFosB dapat bertahan selama berminggu-minggu atau bahkan berbulan-bulan, memberikan penjelasan biologis tentang bagaimana pengalaman singkat relatif dapat menghasilkan perubahan abadi dalam suasana hati, motivasi, dan perilaku. Peneliti di seluruh dunia kini menganggap ΔFosB sebagai kontributor kunci terhadap kerentanan kecanduan, menurut Genomic Press.
Selama sekitar empat dekade, program penelitian Nestler telah meluas dari pekerjaan awal pada jalur sinyal intraseluler ke studi faktor transkripsi dan jaringan gen yang lebih luas yang memengaruhi perilaku di wilayah otak tertentu. Sekitar 20 tahun lalu, kelompoknya mulai menyelidiki regulasi epigenetik — modifikasi kromatin yang dapat meninggalkan jejak abadi pada fungsi otak melalui kondisi lingkungan — dan sejak itu beralih ke pendekatan yang semakin rinci. Seperti yang dijelaskan dalam wawancara, upaya saat ini laboratorium menggunakan analisis spesifik tipe sel dan analisis sel tunggal, menimbulkan prospek bahwa di masa depan, pengobatan mungkin disesuaikan untuk populasi neuron tertentu pada pasien individu.
Ciri khas dari pekerjaan Nestler adalah pergeseran dari fokus hanya pada patologi ke studi sistematis ketahanan. Laboratoriumnya telah mengidentifikasi tanda tangan molekuler, seluler, dan sirkuit yang membedakan hewan yang mempertahankan perilaku normal meskipun stres atau paparan obat berulang dari yang menjadi rentan. “Selain mencari cara untuk membalikkan efek merugikan paparan obat atau stres, dimungkinkan untuk mengembangkan pengobatan yang mempromosikan mekanisme ketahanan alami pada individu yang secara inheren lebih rentan,” kata Nestler dalam wawancara Brain Medicine. Genomic Press melaporkan bahwa beberapa strategi berbasis ketahanan yang terinspirasi dari pekerjaan ini sekarang sedang diuji klinis untuk depresi.
Temuan dari model hewan diperkuat oleh analisis jaringan otak manusia post-mortem dari orang dengan kecanduan dan gangguan terkait stres, memberikan dukungan lintas spesies bahwa mekanisme yang ditemukan di laboratorium relevan dengan penyakit manusia. Ringkasan ScienceDaily dari artikel Brain Medicine mencatat bahwa Nestler telah menulis lebih dari 800 publikasi dan buku teks utama tentang neurobiologi penyakit mental dan neurofarmakologi molekuler, dengan lebih dari 177.000 kutipan dan indeks h 210 yang menempatkannya di antara ilmuwan paling banyak dikutip di bidangnya.
Wawancara tersebut juga menempatkan lintasan ilmiah ini dalam dorongan yang lebih luas untuk penelitian terbuka dan independen. Genomic Press, yang menerbitkan profil tersebut, digambarkan sebagai platform akses terbuka yang bertujuan menghilangkan hambatan untuk ilmu kedokteran. Nestler menyuarakan kekhawatiran tentang risiko campur tangan politik, memperingatkan, “Kekhawatiran terbesar saya adalah bahwa sains menjadi dipolitisasi, sedangkan sains tidak boleh pernah politik. Orang di negara bagian biru dan merah mengalami penyakit yang sama.” Komentarnya menekankan pandangan bahwa menjaga integritas ilmiah sangat penting jika kemajuan di bidang seperti stres, kecanduan, dan ketahanan untuk bermanfaat bagi orang tanpa memandang geografi atau afiliasi politik.
Fitur Brain Medicine ditutup dengan mencatat pengaruh pribadi dan profesional yang membentuk karir Nestler, dari keluarganya dan mentor awal hingga rekan dan trainee yang telah ia dukung. Meskipun ia menerima kehormatan besar, termasuk pemilihan ke Akademi Nasional Ilmu Pengetahuan dan Akademi Nasional Kedokteran, artikel tersebut menekankan bahwa ia bangga secara khusus atas pencapaian mantan mahasiswa dan fellow postdoktoral yang pekerjaannya terus memperluas bidang psigiatri molekuler.
