En una reciente entrevista de acceso abierto, el Dr. Eric J. Nestler, decano Anne y Joel Ehrenkranz de la Icahn School of Medicine at Mount Sinai, repasa casi cuatro décadas de investigación sobre cómo el estrés y las drogas remodelan la función cerebral. Destaca el papel del factor de transcripción ΔFosB en los cambios conductuales duraderos y argumenta que comprender la resiliencia natural podría cambiar la atención de la salud mental hacia el fortalecimiento de mecanismos protectores, no solo la corrección de daños.
El Dr. Eric J. Nestler remonta su trayectoria científica a un laboratorio improvisado en el sótano de la casa de su familia en Nassau County, Long Island, donde su padre, profesor de biología de secundaria en el sistema de escuelas públicas de la ciudad de Nueva York, supervisó sus primeros experimentos. Según una reciente entrevista de Genomic Press publicada en Brain Medicine, esos proyectos evolucionaron hacia entradas ganadoras de ferias de ciencias y sentaron las bases para un camino académico a través de la Universidad de Yale, donde Nestler obtuvo grados BA, PhD y MD mientras se formaba con el premio Nobel Paul Greengard.
En la Yale School of Medicine, Nestler y su colega Ron Duman eligieron el nombre visionario “Laboratory of Molecular Psychiatry” para su grupo de investigación en una época en que aplicar la biología molecular a la enfermedad psiquiátrica aún se consideraba audaz. Como se relata en el perfil de Brain Medicine, Nestler fue posteriormente nombrado director fundador de la División de Psiquiatría Molecular de Yale después de que el entonces director, el Dr. George Heninger, se apartara voluntariamente, un gesto que Nestler cita como modelo de cómo los científicos senior pueden apoyar a los colegas más jóvenes.
Una de las líneas de trabajo más influyentes del laboratorio de Nestler se centra en el factor de transcripción ΔFosB. El artículo de Brain Medicine explica que ΔFosB se acumula en el circuito de recompensa del cerebro durante exposiciones prolongadas a drogas de abuso y estrés sostenido, donde altera patrones de expresión génica en las neuronas afectadas. A diferencia de muchas proteínas que se degradan rápidamente, ΔFosB puede persistir durante semanas o incluso meses, proporcionando una explicación biológica de cómo experiencias relativamente breves pueden producir cambios duraderos en el estado de ánimo, la motivación y el comportamiento. Los investigadores de todo el mundo ahora consideran a ΔFosB como un contribuyente clave a la vulnerabilidad a la adicción, según Genomic Press.
Durante aproximadamente cuatro décadas, el programa de investigación de Nestler se ha ampliado desde trabajos tempranos sobre vías de señalización intracelular hasta estudios de factores de transcripción y redes génicas más amplias que influyen en el comportamiento en regiones cerebrales específicas. Hace unos 20 años, su grupo comenzó a investigar la regulación epigenética —modificaciones de la cromatina a través de las cuales las condiciones ambientales pueden dejar marcas duraderas en la función cerebral— y desde entonces ha avanzado hacia enfoques cada vez más granulares. Como se describe en la entrevista, los esfuerzos actuales del laboratorio utilizan análisis específicos de tipos celulares y de célula única, planteando la perspectiva de que, en el futuro, los tratamientos podrían adaptarse a poblaciones particulares de neuronas en pacientes individuales.
Una característica definitoria del trabajo de Nestler ha sido un giro desde enfocarse solo en la patología hacia estudiar sistemáticamente la resiliencia. Su laboratorio ha identificado firmas moleculares, celulares y a nivel de circuitos que distinguen a los animales que mantienen un comportamiento normal a pesar de estrés o exposición a drogas repetidos de aquellos que se vuelven vulnerables. “Además de buscar formas de revertir los efectos deletéreos de la exposición a drogas o estrés, es posible desarrollar tratamientos que promuevan mecanismos de resiliencia natural en individuos que son inherentemente más susceptibles”, dice Nestler en la entrevista de Brain Medicine. Genomic Press informa que varias estrategias basadas en la resiliencia inspiradas en este trabajo están ahora en pruebas clínicas para la depresión.
Los hallazgos de modelos animales han sido reforzados por análisis de tejido cerebral humano post mortem de personas con adicción y trastornos relacionados con el estrés, proporcionando apoyo entre especies de que los mecanismos descubiertos en el laboratorio son relevantes para la enfermedad humana. El resumen de ScienceDaily del artículo de Brain Medicine señala que Nestler ha autorado más de 800 publicaciones y libros de texto principales sobre la neurobiología de la enfermedad mental y la neurofarmacología molecular, con más de 177.000 citas y un índice h de 210 que lo colocan entre los científicos más citados en su campo.
La entrevista también sitúa esta trayectoria científica dentro de un impulso más amplio por la investigación abierta e independiente. Genomic Press, que publicó el perfil, se describe como una plataforma de acceso abierto destinada a eliminar barreras a la ciencia médica. Nestler expresa preocupación por los riesgos de la interferencia política, advirtiendo: “Mi mayor miedo es que la ciencia se politice, mientras que la ciencia nunca debe ser política. La gente en estados azules y rojos padece las mismas enfermedades”. Sus comentarios subrayan la visión de que salvaguardar la integridad científica es esencial si los avances en áreas como el estrés, la adicción y la resiliencia han de beneficiar a las personas independientemente de la geografía o la afiliación política.
La característica de Brain Medicine concluye señalando las influencias personales y profesionales que han moldeado la carrera de Nestler, desde su familia y mentores tempranos hasta los colegas y trainees que ha apoyado. Aunque ha recibido honores mayores, incluyendo la elección a la Academia Nacional de Ciencias y la Academia Nacional de Medicina, el artículo enfatiza que él toma particular orgullo en los logros de antiguos estudiantes y fellows postdoctorales cuyo trabajo continúa expandiendo el campo de la psiquiatría molecular.
