في مقابلة مفتوحة الوصول حديثة، يستعرض الدكتور إريك ج. نستلر، عميد آن وجويل إهرنكرانز في كلية إيخان للطب في جبل سيناء، نحو أربعة عقود من البحث حول كيفية إعادة تشكيل التوتر والمخدرات لوظيفة الدماغ. ويبرز دور عامل النسخ ΔFosB في التغيير السلوكي الدائم ويجادل بأن فهم المرونة الطبيعية يمكن أن يحول رعاية الصحة النفسية نحو تعزيز الآليات الوقائية، لا مجرد تصحيح الضرر.
يستعرض الدكتور إريك ج. نستلر رحلته العلمية إلى مختبر مؤقت في قبو منزل عائلته في مقاطعة ناساو، لونغ آيلاند، حيث أشرف والده، معلم بيولوجيا في المدرسة الثانوية في نظام مدارس نيويورك العامة، على تجاربه الأولى. وفقًا لمقابلة حديثة من Genomic Press منشورة في Brain Medicine، تطورت تلك المشاريع إلى إدخالات فائزة بجوائز في معارض العلوم ومهدت الطريق لمسار أكاديمي عبر جامعة ييل، حيث حصل نستلر على درجات BA وPhD وMD أثناء تدريبه مع الفائز بنوبل بول غرينغارد.
في كلية ييل للطب، اختار نستلر وزميله رون دومان الاسم الاستشرافي “Laboratory of Molecular Psychiatry” لمجموعة بحثهم في وقت كان تطبيق بيولوجيا الجزيئات على المرض النفسي يُعتبر جريئًا. كما روي في ملف Brain Medicine، تم تعيين نستلر لاحقًا مديرًا مؤسسًا لقسم الطب النفسي الجزيئي في ييل بعد أن تنحى المدير السابق الدكتور جورج هينينغر طوعًا، وهي إيماءة يستشهد بها نستلر كنموذج لكيفية دعم العلماء الأكبر سنًا لزملائهم الأصغر.
إحدى أكثر خطوط العمل تأثيرًا من مختبر نستلر تركز على عامل النسخ ΔFosB. يشرح مقال Brain Medicine أن ΔFosB يتراكم في دائرة المكافأة في الدماغ أثناء التعرض المطول لمخدرات الإدمان والتوتر المستمر، حيث يغير أنماط التعبير الجيني في الخلايا العصبية المتضررة. بخلاف العديد من البروتينات التي تتحلل بسرعة، يمكن لـΔFosB أن يستمر لأسابيع أو حتى أشهر، مما يوفر تفسيرًا بيولوجيًا لكيفية إنتاج تجارب قصيرة نسبيًا تغييرات دائمة في المزاج والدافعية والسلوك. يعتبره الباحثون في جميع أنحاء العالم الآن مساهمًا رئيسيًا في الضعف أمام الإدمان، وفقًا لـGenomic Press.
على مدى نحو أربعة عقود، توسع برنامج بحث نستلر من الأعمال المبكرة على مسارات الإشارة داخل الخلية إلى دراسات عوامل النسخ وشبكات الجينات الأوسع التي تؤثر على السلوك في مناطق دماغ محددة. قبل نحو 20 عامًا، بدأت مجموعته في التحقيق في التنظيم الإبيجيني — تعديلات الكروماتين التي يمكن من خلالها أن تترك الظروف البيئية علامات دائمة على وظيفة الدماغ — ومنذ ذلك الحين انتقلت إلى نهج أكثر تفصيلاً. كما وصف في المقابلة، تستخدم جهود المختبر الحالية تحليلات خاصة بنوع الخلية وتحليلات الخلية الواحدة، مما يثير إمكانية تخصيص العلاجات في المستقبل لسكان معينين من الخلايا العصبية لدى مرضى فرديين.
كانت ميزة مميزة لعمل نستلر تحولًا من التركيز فقط على الاضطرابات إلى دراسة المرونة بشكل منهجي. حدد مختبره توقيعات جزيئية وخلوية ودائرية تميز الحيوانات التي تحافظ على سلوك طبيعي رغم التوتر أو التعرض للمخدرات المتكرر من تلك التي تصبح عرضة للخطر. “بالإضافة إلى البحث عن طرق لعكس التأثيرات الضارة للتعرض للمخدرات أو التوتر، من الممكن تطوير علاجات تعزز آليات المرونة الطبيعية لدى الأفراد الأكثر عرضة بطبيعتهم”، يقول نستلر في مقابلة Brain Medicine. أفادت Genomic Press بأن عدة استراتيجيات قائمة على المرونة مستوحاة من هذا العمل قيد الاختبار السريري الآن للاكتئاب.
دعمت النتائج من نماذج الحيوانات بتحليلات لأنسجة الدماغ البشرية بعد الوفاة من الأشخاص المصابين بالإدمان واضطرابات التوتر، مما يوفر دعمًا عابرًا للأنواع بأن الآليات المكتشفة في المختبر ذات صلة بالأمراض البشرية. يشير ملخص ScienceDaily لمقال Brain Medicine إلى أن نستلر قد ألف أكثر من 800 منشورًا وكتبًا دراسية رئيسية حول علم الأعصاب للأمراض النفسية وعلم الأدوية العصبية الجزيئية، مع أكثر من 177,000 استشهاد ومؤشر h يبلغ 210 يضعه بين أكثر العلماء اقتباسًا في مجاله.
تضع المقابلة أيضًا هذه المسار العلمي في سياق دفع أوسع للبحث المفتوح والمستقل. يُوصف Genomic Press، الذي نشر الملف الشخصي، كنظام مفتوح الوصول يهدف إلى إزالة الحواجز أمام علم الطب. يعبر نستلر عن قلقه بشأن مخاطر التدخل السياسي، محذرًا: “أكبر مخاوفي هو أن تصبح العلوم سياسية، بينما يجب ألا تكون العلوم سياسية أبدًا. يصاب الناس في الولايات الزرقاء والحمراء بنفس الأمراض”. تؤكد تعليقاته على رأي بأن حماية النزاهة العلمية أمر أساسي إذا كانت التقدمات في مجالات مثل التوتر والإدمان والمرونة ستفيد الناس بغض النظر عن الجغرافيا أو الانتماء السياسي.
تنتهي ميزة Brain Medicine بالإشارة إلى التأثيرات الشخصية والمهنية التي شكلت مسيرة نستلر، من عائلته ومرشديه المبكرين إلى الزملاء والمتدربين الذين دعمهم. بينما تلقى أوسمة كبرى، بما في ذلك انتخابه إلى الأكاديمية الوطنية للعلوم والأكاديمية الوطنية للطب، يؤكد المقال أنه يفخر بشكل خاص بإنجازات طلابه السابقين وباحثي الدراسات العليا الذين يستمر عملهم في توسيع مجال الطب النفسي الجزيئي.
