最近のオープンアクセスインタビューで、マウントサイナイのアイカーン医学校のアンとジョエル・エーレンクランツ学部長であるエリック・J・ネストラー博士は、ストレスと薬物が脳機能をどのように再構築するかをめぐる約40年にわたる研究を振り返る。彼は転写因子ΔFosBの長期的な行動変化における役割を強調し、自然なレジリエンスの理解が精神保健ケアを損傷の修正ではなく保護メカニズムの強化へとシフトさせる可能性があると主張する。
エリック・J・ネストラー博士は、科学者としての道のりを、ニューヨーク州ロングアイランドのナッソー郡にある家族の家の地下室に即席で設けた実験室まで遡る。そこで父であるニューヨーク市公立学校の高校生物学教師が彼の最初の实验を監督した。最近のGenomic PressのインタビューでBrain Medicineに掲載されたところによると、これらのプロジェクトは科学フェアの受賞入賞作へと発展し、イェール大学での学業への基盤を築いた。ネストラーはノーベル賞受賞者ポール・グリーngaードの下で訓練を受けながら、BA、PhD、MDの学位を取得した。
イェール医学校で、ネストラーと同僚のロン・ドゥマンは、分子生物学を精神疾患に適用することがまだ大胆と見なされていた時代に、「Laboratory of Molecular Psychiatry」という先見的な名前を研究グループに選んだ。Brain Medicineのプロフィールによると、当時のディレクターであるジョージ・ヘニンガー博士が自ら退いた後、ネストラーはイェールの分子精神医学部門の創設ディレクターに任命された。彼はこのジェスチャーを、高位の科学者が若い同僚を支援する方法のモデルとして挙げている。
ネストラー研究室の最も影響力のある研究ラインの一つは、転写因子ΔFosBを中心としている。Brain Medicineの記事では、ΔFosBが乱用薬物や持続的なストレスへの長期曝露中に脳の報酬回路に蓄積し、影響を受けたニューロンでの遺伝子発現パターンを変化させることが説明されている。多くの急速に分解されるタンパク質とは異なり、ΔFosBは数週間から数ヶ月持続可能であり、比較的短い経験が気分、動機付け、行動に永続的な変化を生む生物学的説明を提供する。Genomic Pressによると、世界中の研究者は現在、ΔFosBを依存症脆弱性の主要な寄与因子と見なしている。
およそ40年にわたり、ネストラーの研究プログラムは、細胞内シグナル伝達経路の初期研究から、特定の脳領域での行動に影響する転写因子やより広範な遺伝子ネットワークの研究へと拡大した。約20年前、彼のグループはエピジェネティック制御——環境条件が脳機能に永続的な痕跡を残すクロマチン改変——の調査を開始し、以来ますます詳細なアプローチへ移行した。インタビューで述べられているように、現在ラボの取り組みは細胞タイプ特異的およびシングルセル解析を使用し、将来的に個々の患者の特定のニューロン集団に合わせた治療が可能になる見通しを高めている。
ネストラーの仕事の特徴は、病態のみに焦点を当てるのではなく、レジリエンスの体系的研究へのピボットである。彼のラボは、繰り返しのストレスや薬物曝露にもかかわらず正常行動を維持する動物と脆弱になる動物を区別する分子的、細胞的、回路レベルのシグネチャを特定した。「薬物やストレス曝露の有害な影響を逆転させる方法を探すことに加え、本質的に感受性の高い個人における自然レジリエンスのメカニズムを促進する治療を開発することが可能だ」と、ネストラーはBrain Medicineのインタビューで述べている。Genomic Pressによると、この仕事に着想を得たいくつかのレジリエンスベースの戦略が現在うつ病の臨床試験中である。
動物モデルからの知見は、依存症やストレス関連障害のヒトの死後脳組織解析により強化され、ラボで発見されたメカニズムがヒト疾患に関連することを種間横断的に支持している。ScienceDailyによるBrain Medicine記事の要約では、ネストラーは精神疾患の神経生物学および分子神経薬理学に関する800以上の出版物と主要教科書の著者であり、177,000以上の引用とh指数210で分野で最も引用数の多い科学者の一人であると指摘されている。
このインタビューは、この科学的軌跡をより広範なオープンで独立した研究の推進の中に位置づけている。プロフィールを掲載したGenomic Pressは、医学科学の障壁を除去することを目的としたオープンアクセスプラットフォームとして紹介されている。ネストラーは政治的干渉のリスクに懸念を表明し、「私の最大の懸念は科学が政治化することだ。一方、科学は決して政治的であってはならない。青い州と赤い州の人々は同じ疾患にかかる」と警告する。彼のコメントは、ストレス、依存、レジリエンスなどの分野での進歩が地理や政治的所属にかかわらず人々に利益をもたらすためには科学的誠実性の保護が不可欠であるという見解を強調している。
Brain Medicineの特集は、家族や初期の指導者から彼が支援した同僚や訓練生に至るまでの個人的・職業的影響でネストラーのキャリアを締めくくっている。主要な栄誉を受けているものの、国立科学アカデミーや国立医学アカデミーへの選出を含むが、記事は彼が元学生やポスドクの成果に特に誇りを持っていることを強調し、彼らの仕事が分子精神医学の分野を拡大し続けている。
